一、病因

  1.胚胎学 Bodian以为，先天性巨结肠症的肠壁内神经节细胞缺如是一种壁内神经发育停顿，致使外胚层神经纤维无法参与正常的壁内神经丛发育。1954年Yntema和Hamman在胚胎研讨发现，消化道的内在神经丛是由中枢神经嵴衍生而来。其神经母细胞沿已发育的迷出神经干迁移至整个消化道壁内，由头端之食管直至尾端之直肠，此即单相发育学说。而Tam等则提出神经节细胞系由口和肛门向中心发育，此即双相发育学说。

  1967年Okamoto等对18例胚胎和胎儿停止了研讨，发现肌间神经丛系由神经嵴的神经母细胞构成。这些神经母细胞于胚胎第5周开端沿迷出神经干由头侧向尾侧迁移，于第12周到达消化道远端。在胚胎第5周时已在食管壁发现神经母细胞，第6周至胃，第7周达中肠远端，第8周到横结肠中段，最后于12周布满全部消化道管壁至直肠。但是，直肠的末端即内括约肌神经母细胞尚未进入。在胚胎发育后期，肠壁内神经母细胞作为神经元，逐步发育成为神经节细胞。不难想象，假如由于各类缘由招致神经母细胞移行时中途停顿，即可形成肠壁无神经节细胞症。停顿的时间越早，则招致结肠远端无神经节细胞肠管越长。由于直肠、乙状结肠是在消化道的最远端，所以受累的时机最多(约85%)。神经母细胞由肌层向黏膜下开展，在纵肌与环肌构成肌间神经丛，即Auerbach神经丛。黏膜下的神经节细胞乃由肌间神经母细胞移行而来，穿过环行肌后，在黏膜下层构成黏膜深层神经丛，即Henley神经丛。神经母细胞再向内开展构成黏膜浅神经丛，即Meissner神经丛。临床上全层活检主要检查肌间神经丛，而吸收活检是主要检查黏膜下浅神经丛，即Meissner神经丛。国内王光大等对早产婴儿、重生儿、婴幼儿的结肠、直肠肌间神经丛和黏膜下神经丛(包括深层、浅层)神经节细胞停止了研讨，其结果也支持上述学说。

  近来Okamoto用嗜银染色法检查，发现先天性巨结肠病儿神经节细胞缺如仅限于肠壁，而同属盆丛神经支配的膀胱、前列腺等神经节细胞均为正常。这不只表如今外来自主神经纤维和自主神经觉得健在，而且其排列构造均无异常。上述结果阐明，先天性巨结肠症的病理改动源于肠壁自身，并非因盆丛的原发病变所惹起。研讨材料还证明盆丛神经(副交感神经)原基在胚胎6周时曾经构成，其神经母细胞迂回于直肠四周到膀胱左右基底部，约于第8周时构成膀胱、前列腺(子宫)神经丛，这时髦未见到有明显的分支及神经母细胞进入直肠。直肠壁内神经丛构成比盆丛稍晚，约在第10周以后，然后由盆丛的副交感神经纤维移入结肠直肠壁内与沿消化道迁移来的神经节会合构成肠壁肌间神经丛。假如无肠壁内神经节细胞，则盆丛的副交感神经纤维必定在肌间大量增生，此即病变肠段重要的病理改动之一。假如盆丛发作病变，则肌间神经丛也不可能正常发育，两者相辅相成。近端结肠的副交感神经系来自迷出神经。在全结肠型病例中副交感神经纤维有时减少或缺如

  2.遗传学要素 Valle(1924)首先发现先天性巨结肠有家族遗传性，尔后关于先天性巨结肠的家族性发病报道逐步增加。随着遗传学的深化研讨，认识到先天性巨结肠是遗传与环境要素的结合致病作用，为多基因或多要素遗传病，也有人称之为性修饰多要素遗传病(sex-modified multifactorial inhertitance)，遗传度为80%。分子遗传学用于先天性巨结肠的病因学研讨后，目前已发现5个突变基因：RET基因、GDNF基因、EDN3基因、EDNRB基因和SOX10基因。

  (1)RET原癌基因(proto-oncogene RET)：Takahashi与Cooper(1987)年在重组DNA的实验中，初次发现RET原癌基因。RET基因定位于10q11.2区。Martucciello(1992)报道1例10号染色体长臂(10q)缺失的全结肠型先天性巨结肠女性病儿。现已肯定，DNA全长约8万个核苷酸(80Kb)，有21个外显子，至少有4个转录产物，且在不同的组织中含量不同。RET蛋白为1114个残基跨膜蛋白，有一个富含半胱氨酸的钙粘连素样细胞外区，一个跨膜区和一个催化酪氨酸激酶(TK)的细胞内区。TK受体(TKR)的根本功用是，将细胞外信息转变为可传入细胞内的化学信号。Tahira等(1988)研讨小鼠组织中RET的mRNA表达状况：成鼠组织中未能查出RET的mRNA表达，而胚胎鼠的中枢及外周神经系统(包括肠内神经系统)却能查到。Pachnis等(1993)发现，当RET表达量减少一半时，神经节细胞就不能移行到肠壁内。阐明RET对肠内神经系统的发育起重要作用。现已证明RET基因突变是惹起先天性巨结肠的主要基因，50%家族性先天性巨结肠、7.3%～20%分发性先天性巨结肠，与RET、基因突变有关。

  (2)胶质细胞源性神运营养因子(glia cells derived nurotrophic factor，GDNF)：GDNF、基因定位于5p 12～13.1，为32～42kd的二聚体，有2个外显子，一为151bp，一为485bp GDNF基因突变可能惹起先天性巨结肠，也可能使RET突变基因所致疾病的表型不同。但是，先天性巨结肠的GDNF基因突变率仅0.9%～5.5%。1996年确认GDNF是RET基因的配体。TKR将细胞外信息转变为化学信号的过程，包括RET/GDNF-a/GDNF复合体的构成、TK的激活和细胞内靶蛋白的磷酸化3个步骤。其中GDNF提供配体分离区，GDNF-a参与GDNF二聚体的构成，RET提供信号成分。将RET/GDNF称TK信号通路。

  (3)内皮素3(EDN3)基因：EDN是日本学者1988年从猪的主动脉内皮细胞培育中别离、纯化的一种多肽，含21个氨基酸，具有激烈的收缩血管、促进细胞增殖和调崩溃内有关物质释放等生物活性。EDN家族有3个成员。即EDN1、EDN2和EDN3，为关系亲密的异构体。内皮素由较大的前蛋白(含238个氨基酸)水解而成，并经过受体起收缩血管的作用。EDN受体(EDNR)有2个：EDNRA、EDNRB，都是G-蛋白偶联的七面螺旋体跨膜蛋白。

  (4)内皮素受体B(endothelin B receptor，EDNRB)基因：EDNRB基因定位于13q22，有7个外显子。目前报道先天性巨结肠的该基因突变位点有12个，其中10个见于短段型巨结肠，分发性先天性巨结肠仅有7个。EDN为EDNRB的配体，将ED-NRB/EDN称为EDN信号通路。可能是EDNRB基因或EDN基因改动，惹起G-蛋白的构造异常与功用丧失，招致内皮素信号通路毁坏。

  近年来证明，先天性巨结肠兼并耳聋、色素异常(Sah-Waardenburg syndrome)的患者，与EDN3基因及性别相关转录因子Sox10(SRY-Box10)基因异常有关。人的Sox10基因定位于22q13，由于该基因与Y染色体上的性别决议基因(Sex-determiningRegion Y;SRY)有类似序列而命名。

  Martucciello等(1998)总结第3次“先天性巨结肠及与神经嵴有关疾病”国际会议时指出，以上仅为理论方面研讨，有关先天性巨结肠的遗传学问题仍需深化研讨。

  3.肠壁内微环境改动 近年发现细胞外基质蛋白、免疫要素、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)及神经生长因子受体(nerve growth factor receptor，NGFR)等肠壁内微环境改动与先天性巨结肠发病有关。