1.病毒性脑炎
流行性乙型脑炎，流行性腮腺炎，水痘，流感，肠道病毒等开发的脑炎或脑膜炎，其发展速度不如Reye综合征迅猛，脑脊液细胞数增多，蛋白含量升高，糖不减少，肝功能正常，肝组织内无糖原缺乏及脂肪变性。
2.重型病毒性肝炎
呕吐相对较轻，脑病症状发展较慢，有黄疸，肝脑不是增大而是缩小，常伴随原发性腹膜炎，消化道出血，尿毒症等严重并发症，血胆红素显著升高，谷丙酶异常，其数值可与胆红素不平行，肝组织呈大片状坏死而不是脂肪性变。
3.药物中毒
柳酸盐，对乙酰胺基酚，四环素，苯乙双胍，戒酒硫，甲基溴化物和铝中毒等均可引起Reye综合征样表现，其中以柳酸盐中毒与Reye综合征最相似，以致凭临床表现包括血清柳酸盐含量测定在内的一般实验室检查，甚至肝活检标本的光镜检查均难以做出最后诊断，但血清氨基酸谱和肝组织的电镜检查则可提供鉴别诊断依据，柳酸盐中毒时血清氨基酸含量正常或减少，电镜下细胞质线粒体无明显异常，而Reye综合征时血清谷氨酸，丙氨酸和赖氨酸含量显著升高，其升高幅度与病情严重程度呈正相关，电镜下可见细胞质线粒体有广泛损坏。
4.其他病症
如原发性低血糖，先天性代谢缺陷，婴儿脑型脚气病等在鉴别诊断时也应考虑。