干扰素α治疗不良反应临床处理专家共识（3)

5、内分泌与代谢性疾病　5.1甲状腺功能异常　5.1.1概述与机制　IFNα治疗可通过自身免疫和非自身免疫机制导致甲状腺功能异常。在自身免疫机制中，IFNα可增加细胞表面主要组织相容性复合体(MHC)1表达并诱发自身抗体形成，患者常伴抗-甲状腺过氧化物酶抗体(TPoAb)和抗-甲状腺球蛋白抗体(TGAb)阳性;非自身免疫机制可能与IFNα对甲状腺直接作用相关，表现为破坏性甲状腺炎和非自身免疫性甲状腺功能减退，TPoAb和TGAb均为阴性。　甲状腺功能异常以甲状腺功能低下最为常见。接受IFNα治疗的CHC患者中约40％产生抗-甲状腺抗体，15％发展为临床型甲状腺疾病。TPoAb或TGAb阳性患者在IFNα治疗中有60％发生甲状腺疾病，而抗-甲状腺抗体阴性患者中发生率则低于15％，治疗前TPoAb或TGAb阳性者更易发生持续性甲状腺疾病。　5.1.2临床表现　根据患者甲状腺功能指标[总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)]异常，且出现相应甲状腺功能亢进或低下的临床表现可诊断为相应的甲状腺功能异常。患者可出现以下甲状腺疾病病：(1)Graves病：全身高代谢表现，出现弥漫性、对称性、无痛性甲状腺肿，单纯性或浸润性突眼;(2)桥本甲状腺炎：甲状腺自身抗体和甲状腺功能减退，伴或不伴甲状腺肿大;(3)部分患者可出现TPoAb或TGAb阳性和甲状腺功能指标异常，但并未出现临床症状;(4)非自身免疫型甲状腺疾病，表现为破坏性甲状腺炎和甲状腺功能减退。尤须注意破坏性甲状腺炎患者可由甲状腺功能亢进转为甲状腺功能低下。　5.1.3临床处理　(1)对所有IFNα治疗者，尤其是CHC患者，在IFNα治疗前均须进行甲状腺功能TPoAb和TGAb检测，并结合甲状腺B超进行甲状腺疾病的诊断;(2)在IFNα治疗前有甲状腺功能异常者应在内分泌专科医师指导下，在IFNα治疗前进行相应治疗，在甲状腺功能异常得到有效控制后再开始IFNα治疗;(3)治疗期间应密切监测甲状腺功能，同时监测TPoAb和TGAb，若发现TPoAb和(或)TGAb阳性，建议继续监测甲状腺功能及临床症状;(4)甲状腺功能亢进者可在专科医师指导下口服甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶进行治疗，甲状腺功能低下者可口服甲状腺素进行替代治疗;(5)可控制的甲状腺功能异常者可继续IFNα治疗，不能控制的甲状腺功能亢进者如伴甲状腺毒症的Graves病患者，尤其发生甲状腺危象时须立即终止IFNα治疗;(6)甲状腺功能减退者一般口服左甲状腺素钠片并调整剂量后，大多甲状腺功能可正常，很少因此终止IFNα治疗;(7)仅TSH异常而不伴FT3、FT4、TT3、TT4异常的亚临床甲状腺功能减退或亢进者，可暂不处理并继续观察。(8)停止IFNα治疗后，如TPoAb、TGAb持续阳性则预示可能发展为甲状腺功能不全。　5.2糖尿病　5.2.1概述与机制　IFNα可诱导对胰岛β细胞的自身免疫性损伤而诱发糖尿病。约50％诱发的糖尿病患者在治疗前可检测到胰腺自身抗体。PEG-IFNα治疗可诱使0.1％-0.7％CHC患者发生糖尿病。须注意，因肝脏为重要的糖代谢器官，部分患者尤其是CMC患者在IFNα治疗前即已存在糖尿病，IFNα治疗可使糖尿病加重亦可因抗病毒治疗过程中肝功能得到改善而有助于糖尿病的控制。　5.2.2临床表现　IFNα治疗过程中糖尿病的诊断参照普通人群诊断标准，但患者往往缺乏糖尿病典型症状，必要时可请内分泌专业医师协助诊断。　5.2.3处理　(1)IFNα治疗前应对患者进行空腹和餐后血糖检测;(2)IFNα治疗期间定期监测，对有糖尿病家族史及肥胖者，即使空腹血糖正常，也应于IFNα治疗中每2个月复查空腹血糖和糖化血红蛋白水平;(3)治疗前即发生糖尿病的患者，应在IFNα治疗前治疗糖尿病，待有效控制后再开始IFNα治疗;(4)已诊断为糖尿病者应在饮食控制和适量运动基础上，血糖轻度升高者可选择对肝损害较轻的口服降糖药物，口服药物不能有效控制者应使用胰岛素，而血糖严重升高者则首选胰岛素注射治疗;(5)药物治疗不能控制的血糖升高或出现急性并发症如糖尿病酮症酸中毒或高渗性非酮症糖尿病昏迷者须停用IFNα。　6、其他少见不良反应　6.1间质性肺病　(1)概述与机制:IFNα诱发间质性肺病的发病机制尚不明确，可能与自身免疫和变态反应相关。IFNα治疗相关的肺部并发症较少见，但为严重不良反应之一，应引起高度重视.(2)临床表现：IFNα治疗中常出现干咳和气促等呼吸系统症状，发生率分别为24％和26％。少数患者结合相应影像学和肺功能检查可诊断为间质性肺炎、结节病等弥漫性肺病。IFNα治疗CHC而诱发间质性肺炎常见于IFNα治疗初始12周内，多见于老年患者;(3)临床处理：①IFNα治疗前行双肺影像学检查，以排除潜在或已存在的肺部病变;②IFNα治疗中出现持续性咳嗽、发热和呼吸困难者，应进步行胸部x线或CT检查;③患者出现持续并进行性加重的咳嗽、咳痰，甚至呼吸困难，应经影像学检查，一旦诊断为间质性肺炎则必须停止IFNα治疗，并请呼吸科专业医师协助诊治;④对干咳明显而无胸肺影像学改变者，可使用抗组胺药物治疗，对不能控制症状者可在无激素使用禁忌证情况下使用低剂量激素。　6.2视网膜病变　(1)概述与机制:IFNα所致视网膜病变较为少见。大多视网膜病变并不代表视力丧失。所致视网膜出血可能与IFNα所致血管痉挛、免疫复合物在视网膜脉管系统沉积等有关，常继发于视网膜缺血、糖尿病、高血压等全身疾病;(2)临床表现可表现为视网膜出血、棉绒斑、色觉丧失，偶见失明。更少见的为视网膜动脉或静脉阻塞。典型的视网膜病变包括后极视乳头周围大量棉绒斑和火焰状出血，浅层呈线状或盘状出血，对视力无显著影响，呈现症状与体征分离状态，但若病变波及黄斑及视神经，则可导致视力明显下降。患者可为单侧或双侧视网膜病变。IFNα也可对视神经有直接毒性，导致类似视神经炎的视力模糊。尚无证据表明IFNα可导致青光眼。IFNα所致眼部并发症常发生于视网膜后极部，多于IFNα治疗1、3个月时发生;(3)临床处理：对患有糖尿病和高血压的患者，应于IFNα治疗前行限底检查，眼底病变严重者需慎用IFNα。建议患者视物不适尤其视力下降时，应警惕视觉障碍并及时进行眼科检查和治疗，必要时停用IFNα。棉绒斑和视网膜出血常可在IFNα治疗中或治疗后自发缓解。　6.3体质量减轻　(1)概述与机制：IFNα治疗过程中，19.7％患者可出现体质量下降(可下降5-10％)。可能与食欲下降、恶心、腹泻、甲状腺功能异常、糖尿病等多种不良反应相关。(2)临床表现：体质量下降较快者在IFNα治疗第1周常出现食欲下降。多数患者在治疗第24周后出现体质量逐渐下降。(3)临床处理，患者可少食多餐饮食宜少而精，应保证必需的蛋白质、脂肪、碳水化合物以及维生素摄人。规律作息，养成良好的作息习惯。患者体质量下降一般并不影响正常的学习、生活、工作，因而可继续IFNα治疗(Bl)。对体质量下降过于明显且短期内显著下降者，应排除甲状腺功能亢进、恶性肿瘤和其他特殊疾病。　6.4腹泻　少数患者在治疗过程中出现腹泻，具体机制尚未明确，推测可能与肠道功能紊乱有关。如患者在IFNα治疗期间发生腹泻，首先应进行粪便常规、潜血、甚至细菌学检查，伴体质量明显下降者须进行肠镜检查以排除结肠器质性病变、炎症性肠病和感染性腹泻后，继续IFNα治疗。IFNα治疗期间宜进食易消化食物，口服生态制剂，腹泻明显者可应用止泻药物。　6.5脱发　IFNα可使约30％患者出现可逆性脱发，多数表现为头发稀疏，不可逆性光秃和自身免疫性斑秃虽可发生，但较为少见。脱发主要发生在应用IFNα3个月后，且与药物剂量相关。脱发为过性且在脱发过程中即可伴毛发再生。目前尚无有效预防脱发的措施。可减少洗头频率及对头发的摩擦，避免使用化学性洗发液和烫发。脱发不影响IFNα治疗，脱发明显而影响美观者可配戴假发。停用后3-6个月可恢复生发。(Bl)　6.6其他　其他少见IFNα不良反应如听力丧失和耳鸣，在K通IFNα和PEG-IFNα联合利巴韦林治疗中也可见到，具体机制尚未明确，可能与IFNα直接耳毒性、自身免疫性或血液系统改变相关。若中断IFNα治疗，听力丧失并不能完全恢复;继续IFNα治疗则可使症状恶化(B1)。IFNα应用期间也可发生口腔溃疡，可能与自身免疫反应相关，如患者无法耐受，CHB患者建议停用IFNα，CHC患者如无激素使用禁忌证，则在知情同意后可口服强的松5mg，1次/d。如出现急性胰腺炎，考虑与自身免疫反应有关，建议停用IFNα。(Bl)　临床最常见仅自身抗体阳性而无临床表现的患者，尤其是CHC患者并非IFN治疗禁忌证，需在IFNα治疗过程中严密监测是否发生自身免疫性疾病，一旦出现不可控制的自身免疫性疾病应立即停用IFNα。