20世纪40年代，在实验室研究的基础上提出了皮质扩散抑制学说，认为偏头痛先兆的病理生理现象可以用皮质扩散抑制来解释。皮质扩散抑制是一种神经元和胶质细胞缓慢移动的去极化电位活动，随着脑局部血流短时程的增加，随后出现长时程血流减少。研究发现，缓慢扩散的大脑皮质低灌流与大脑动脉的血管痉挛不同，正电子发射计算机体层显像(PET)检查提示，先兆偏头痛患者局部脑血流量减少后首先出现一充血期，与先兆发生相关，而不是简单的血管舒张启动先兆。偏头痛可以在无动脉扩张情况下发作。用已往的血管学说(血管收缩导致先兆，血管扩张引起头痛)不能完全解释上述现象。目前倾向于认为，皮质扩散抑制产生偏头痛先兆，神经血管因素引起头痛发作。动物实验研究发现，血管因素也可能是皮质扩散抑制产生的诱因之一。
最常见的偏头痛先兆是视觉先兆，先兆偏头痛患者的视觉敏感性高于正常人群和无先兆偏头痛患者，先兆偏头痛发作中闪光暗点先从视野中央开始，随后以大约3mm/s的速度逐渐变大向周围颞部蔓延，与皮质扩散抑制一致。其他感觉先兆、运动先兆也可能由类似皮质扩散抑制样作用引起。皮质扩散抑制可上调环氧合酶-2、肿瘤坏死因子-a、白细胞介素-1b以及促生长激素激肽和基质金属酶基因编码的蛋白表达。基质金属酶的激活可以使血脑屏障开放，大脑皮质细胞外液成分发生改变，K+、Cl-、一氧化氮、肾上腺素等增加，使同侧的三叉神经血管神经纤维致敏或兴奋。皮质扩散抑制也可使脑膜血管内的血浆蛋白外渗，增加Fos蛋白在三叉神经二级神经元的表达。另外，由于脑干三叉-副交感神经反射介导的迟发性脑膜血流增加，这些最先原发于脑的事件能够激活脑组织表面脑膜的伤害感受器。但有少数先兆偏头痛患者在头痛发作后出现先兆，这对皮质扩散抑制诱发偏头痛学说提出质疑。目前皮质扩散抑制造成偏头痛先兆的理论还不很完善。
