赫赛汀

转移性乳腺癌：本品适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。乳腺癌辅助治疗：本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。

请按‘输液准备’的要求对复溶后药品进行充分稀释后使用。请勿静推或静脉快速注射。转移性乳腺癌初次负荷剂量：建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90分钟以上。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状（见不良反应）。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。乳腺癌辅助治疗在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为：8mg/kg初始负荷量后接着每3周6mg/kg维持量，静脉滴注约90分钟。共使用17剂（疗程52周）。剂量调整输注反应在乳腺癌的辅助治疗或转移性乳腺癌的治疗中●对发生轻至中度输注反应患者应降低输注速率●对呼吸困难或临床明显低血压患者应中断输注●对发生严重和危及生命的输注反应患者：强烈建议永久停止曲妥珠单抗的输注心肌病曲妥珠单抗开始治疗前应进行左室射血分数(LVEF)的检测，治疗期间也须经常密切监测LVEF。出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF●LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%。●LVEF低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%。●4-8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≥15%，可恢复使用曲妥珠单抗。●LVEF持续下降（>8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。减量临床试验中未减量使用过曲妥珠单抗。在可逆的化疗导致的骨髓抑制过程中患者仍可继续使用本品，是否减少或持续使用化疗药剂量需特别指导。请勿静推或静脉快速注射，药物使用及处理指导见输液准备。输液准备溶液配制应采用正确的无菌操作。每瓶注射用曲妥珠单抗应由同时配送的稀释液稀释，配好的溶液可多次使用，曲妥珠单抗的浓度为21mg/ml，pH值约6.0。配制成的溶液为无色至淡黄色的透明液体。溶液注射前应目测有无颗粒产生和变色点。配制好的溶液超过28天应丢弃。注射用水（非同时配送）也可以用于单剂量输液准备。其它液体不能用于配制溶液。应避免使用配送的稀释液之外的溶剂，除非有禁忌症。对苯甲醇过敏的患者，曲妥珠单抗必须使用无菌注射用水配制。根据曲妥珠单抗初次负荷量4mg/kg或维持量2mg/kg计算所需溶液的体积：所需溶液的体积=体重(Kg)×剂量（4mgLKg负荷量或2mgLKg维持量）/21（mg/ml，配置好溶液的浓度）根据曲妥珠单抗初次负荷量8mg/kg或之后的每3周6mg/kg计算所需溶液的体积：所需溶液的体积=体重(Kg)×剂量（8mg/Kg负荷量或6mg/Kg维持量）/21（mg/ml，配置好溶液的浓度）所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250mlO.9%氯化钠输液袋中，不可使用5%的葡萄糖液（见配伍禁忌）。输液袋轻轻翻转混匀，防止气泡产生。所有肠外用药均应在使用前肉眼观察有无颗粒产生或变色。一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的，可在2-8℃冰箱中保存24小时。配伍禁忌使用聚氯乙烯、聚乙烯或者聚丙烯袋未观察到本品失效。不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。本品不可与其它药混合或稀释。

禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者。

以下不良反应会在说明书的其他部分进行更详细的讨论：●心肌病[见注意事项]●输注反应[见注意事项]●化疗引起的中性粒细胞减少症加重●肺毒性[见注意事项]曲妥珠单抗最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括：充血性心衰、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺毒性。[见用法用量]。临床试验经验由于临床研究是在各种不同的情况下进行的，因此一种药物临床研究中的不良反应发生率不能直接和另一种药物临床研究中的不良反应发生率比较；并且临床研究中不良反应的发生率有可能不能反映药物临床实际应用时的不良反应发生率。乳腺癌辅助治疗以下数据反映了3项随机开放研究中的曲妥珠单抗暴露情况（研究1、2、3），包括合用(n=3355例)或不用(n=3308例)曲妥珠单抗的乳腺癌辅助治疗。表1总结了研究3中的相关数据，反映了1678例患者的曲妥珠单抗暴露情况；中位治疗时间51周，中位输注次数18次。在研究3所入组的3386例患者中：中位年龄49岁（范围21-80岁），83%的患者为高加索人，13%的患者为亚洲人。随机、对照的临床研究1和2共入组患者3206例，其中1635例女性患者接受曲妥珠单抗治疗，中位治疗时间50周。中位年龄49岁（范围24-80），白种人占84%，黑人占78%，西班牙人占4%，4%为亚洲人。研究1中，试验方案治疗期间和结束后3个月内只收集3-5级不良事件、治疗相关2级不良事件以及2-5级呼吸困难。和单独化疗患者相比，曲妥珠单抗+化疗治疗的患者中发生率≥2%的2-5级非心脏不良反应有：关节痛(31%vs.28%)、疲劳(28%vs.22%)、感染(22%vs.14%)、脸潮红(17%vs.15%)、贫血(13%vs.7%)、呼吸困难(12%vs.4%)、皮疹/脱屑(11%vs.7%)、中性粒细胞减少(7%vs.5%)、头痛(6%vs.4%)以及失眠(3.7%vs.1.5%)。其中大部分事件为2级。研究2中，只统计了在化疗和/或曲妥珠单抗治疗中，研究者判断与治疗相关的不良反应，包括NCI-CTC4-5级血液系统毒性、3-5级非血液系统毒性、与紫杉类药物相关的2-5级毒性反应（肌痛、关节痛、指甲改变、运动神经病、感觉神经病）和1-5级心脏毒性。以下2-5级非心脏不良反应，随机接受曲妥珠单抗联合化疗患者的发生率至少高出单独化疗的患者2%：关节痛(11%vs.8.4%)、肌痛(10%vs.8%)、指甲改变(9%vs.7%)和呼吸困难(2.5%vs.0.1%)。这些不良反应大部分为2级。转移性乳腺癌以下数据反映了曲妥珠单抗在一项随机、开放研究（研究4，单独化疗（234例）或曲妥珠单抗联合化疗（235例）用于转移性乳腺癌治疗），以及一项转移性乳腺癌单组研究（研究5，n=222）中的暴露情况。表2数据基于研究4和5。研究4中的464例患者，平均年龄52岁（25-77岁）。890/为白种人，5%为黑人，1%为亚洲人，5%为其他人种/民族。所有患者曲妥珠单抗的初始剂量为4mg/kg，之后为2mg/kg，每周1次。曲妥珠单抗治疗时间超过6个月或12个月的患者的比例分别为58%和9%。曲妥珠单抗单药治疗临床研究中的352例患者（研究5中有213例患者），平均年龄为50岁（28-86岁），全部为乳腺癌患者，86%为白种人，370为黑人，3%为亚洲人，8%为其他人种/民族。大部分患者曲妥珠单抗的初始剂量为4mg/kg，之后为2mg/kg，每周1次。曲妥珠单抗治疗时间超过6个月或12个月的患者的比例分别为31%和16%。下文各小节提供了在乳腺癌辅助治疗临床试验、转移性乳腺癌临床试验或上市后观察到的不良反应方面的其它详情。心肌病乳腺癌辅助治疗临床试验中，连续监测心功能(LVEF)。在研究3中，中位随访时间为12.6个月（观察组12.4个月，曲妥珠单抗治疗1年组12.6个月）；在研究1和2中，AC-T组中位随访时间分别为23个月和24个月。在研究1和2中，6%的患者在AC方案化疗后因出现心功能不全(AC方案化疗结束时LVEF＜50%或相对基线值降低≥15%)而没有开始曲妥珠单抗治疗。在研究1和2中，曲妥珠单抗治疗开始后，曲妥珠单抗+紫杉醇组的剂量限制性心功能不全发生率高于紫杉醇单药组，在研究3中，曲妥珠单抗单药治疗时剂量限制性心功能不全发生率高于安慰剂组（见表3，图1、图2）。时间0表示随机分组时的日期。在转移性乳腺癌临床试验中，对于治疗时出现的充血性心衰，使用纽约心脏病协会分级系统（分为Ⅰ-Ⅳ级，其中Ⅳ级表示心衰最为严重）进行心衰严重度分级（见表5）。在转移性乳腺癌试验中，曲妥珠单抗合并蒽环类抗生素治疗的患者的心功能不全发生率最高。输注反应在临床研究中，第一次输注曲妥珠单抗时，大约40%的患者出现一些输注反应，最常见的是寒战和发热。可以使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和哌替啶治疗（可减慢或不减慢曲妥珠单抗的输注速率）治疗；少于1%的患者由于输注反应而永久停止曲妥珠单抗的治疗。其它的输注反应症状包括恶心、呕吐、疼痛（一些在肿瘤的部位）、严重的寒战、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、血压升高、皮疹和乏力。曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗的患者，在第二次或后续输注时分别有21%或35%发生输注反应，严重者分别为1.4%或9%。曲妥珠单抗上市后，报告了严重输注反应，包括超敏反应、过敏反应和血管性水肿。贫血随机对照的临床研究中，贫血的总体发生率（30%vs.21%[研究3]）、NCI-CTC2-5级贫血的总体发生率（12.5%vs.6.6%[研究1]），和需要输血的贫血总体发生率(0.1%vs.0%[研究2])，曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者。曲妥珠单抗单药（研究5中）治疗后，NCI-CTC3级贫血发生率＜1%。中性粒细胞减少症乳腺癌辅助治疗的随机对照临床研究中，NCI-CTC4-5级中性粒细胞减少症的发生率(2%vs.0.7%[研究2])和2-5级中性粒细胞减少症的发生率（7.1%vs.4.5%[研究1]），曲妥珠单抗联合化疗组高于单独化疗的患者。转移性乳腺癌的随机对照临床研究中，NCI-CTC3/4级中性粒细胞减少症的发生率(32%vs.22%)和发热性中性粒细胞减少症的发生率(23%vs.17%)，曲妥珠单抗联合化疗的患者也高于单独化疗的患者。肝脏和肾脏毒性曲妥珠单抗单药治疗转移癌患者时，有12%患者会出现WHOⅢ或Ⅳ级肝脏毒性，该毒性与其中60%患者的肝脏疾病恶化有关。与紫杉醇单药治疗患者相比，使用曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗的患者发生用WHOⅢ或Ⅳ级肝毒性的频率更低(7%vs.15%)。并没有观察到WHOⅢ或Ⅳ级肾脏毒性的发生。感染曲妥珠单抗联合化疗的患者，感染的总体发生率（46%vs.30%[研究4]）、NCI-CTC2-5级感染的总体发生率（22%vs.14%[研究1]）和3-5级感染/发热性中性粒细胞减少症的总体发生率（3.3%vs.1.4%[研究2]），高于单独化疗的患者。辅助治疗中感染发生的最常见部位有：上呼吸道、皮肤和尿道。治疗转移性乳腺癌的随机对照临床研究中，曲妥珠单抗联合骨髓抑制的化疗药物组患者报告的发热性中性粒细胞减少症的发生率高于(23%vs.17%)单独化疗的患者。肺毒性乳腺癌辅助治疗乳腺癌辅助治疗的女性患者中，NCI-CTC2-5级肺部毒性的发生率(14%vs.5%[研究1])，NCI-CTC3-5级肺部毒性和自发报道的2级呼吸困难发生率(3.4%vs.1%[研究2])，曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者。曲妥珠单抗联合化疗和单独化疗的患者最常见的肺部毒性为呼吸困难（NCI-CTC2-5级：12%vs.4%[研究1];NCI-CTC2-5级：2.5%vs.0.1%[研究2]）。肺炎朋市浸润的发生率，曲妥珠单抗治疗的患者为0.7%，单独化疗的患者为0.3%。曲妥珠单抗治疗的患者中，3例发生致死性呼吸衰竭，其中1例表现为多脏器功能衰竭综合征。单独化疗的患者中，1例发生致死性呼吸衰竭。转移性乳腺癌接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者肺部毒性的发生率也有增加。肺部的不良事件作为输注反应的一部分在上市后有报道。肺不良事件包括：支气管痉挛、低氧血症、呼吸困难、肺浸润、胸腔积液、非心源性肺水肿和急性呼吸窘迫综合征。具体描述见注意事项。血栓/栓塞在三项随机对照的临床研究中，两项研究发现，曲妥珠单抗联合化疗患者血栓形成的发生率高于单独化疗的患者（3.0%vs.l.3%[研究1]和2.1%vs.0%[研究4]）。腹泻乳腺癌辅助治疗的女性患者，NCI-CTC2-5级腹泻发生率（6.2%vs.4.8%[研究1]）、NCI-CTC3-5级腹泻发生率（1.6%vs.0%[研究2]）、NCI-CTCl-4级腹泻发生率（7%vs.1%[研究3]），曲妥珠单抗联合化疗的患者高于单独化疗的患者。接受曲妥珠单抗单药治疗的转移性乳腺癌患者腹泻发生率为25%。接受曲妥珠单抗联合化疗治疗的转移性乳腺癌患者腹泻的发生率增加。肾病上市后，经病理证实有肾小球病变的肾病综合征鲜有报告。肾病发生的时间在曲妥珠单抗治疗开始4个月到大约18个月间。肾脏的病理表现有：膜性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、纤维样肾小球肾炎。肾病的并发症有容量负荷过重和充血性心力衰竭。免疫原性对于所有治疗用蛋白质，都有发生免疫原性的可能。在903例接受曲妥珠单抗治疗的转移性乳腺癌女性患者中，有1例患者通过酶链免疫吸附法(ELISA)被检测出曲妥珠单抗人抗人抗体(HAHA)，这例患者未出现过敏症状。采用乳腺癌辅助治疗研究中未收集HAHA评估样本。抗体生成发生率高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性。另外，试验中检测到的抗体阳性率（包括中和抗体）还会受到其它因素影响，包括分析方法、样本的处理、样本的收集时间、伴随的药物治疗和其它的合并疾病。由于这些原因，比较曲妥珠单抗抗体的阳性率和其它产品抗体的阳性率可能会使人误解。上市后经验曲妥珠单抗批准上市后，报告了以下不良反应。由于这些不良反应是在大小不等的人群中报告的，因此无法准确估计其发生率或确定与曲妥珠单抗治疗之间的因果关联。●输注反应[见注意事项]●羊水过少[见注意事项]●肾小球病

心肌病曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心衰、心肌病、和心源性死亡，也可引起症状性左心室射血分数(LVEF)降低。同未接受曲妥珠单抗的患者相比，接受曲妥珠单抗单药或联合用药的患者的症状性心功能不全发生率要高出4-6倍。曲妥珠单抗与蒽环类抗生素联用时症状性心功能不全绝对发生率最高。LVEF相对治疗前绝对降低≥16%或者LVEF低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低≥10%时，应停止曲妥珠单抗治疗[见用法用量]。没有对发生曲妥珠单抗诱导的左心室功能不全的患者持续使用或停药后恢复曲妥珠单抗治疗的安全性进行研究。心功能监测给予首剂曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心功能，包括病史、体格检查、以及通过超声心动图或MUGA（放射性心血管造影）扫描检查测定LVEF值。在临床试验中，按下述时间安排进行心功能监测：开始曲妥珠单抗治疗前测量LVEF基线值；曲妥珠单抗治疗期间每3个月进行一次LVEF测量，且在治疗结束时进行一次；曲妥珠单抗治疗结束后至少两年内每6个月进行一次LVEF测量曲妥珠单抗因严重左心室功能不全停药后，每4周进行一次LVEF测量[见用法用量]。在研究1中，16%(136/844)的患者由于心功能不全或严重的LVEF（左室射血分数）下降的临床证据而中断曲妥珠单抗治疗。在研究3中，有2.6%（44/1678例）的患者因心脏毒性停止使用曲妥珠单抗。在32位接受辅助化疗出现CHF的患者中（研究1、2），1位患者死于心肌病，所有其他患者在后来的随访中接受了心脏药物治疗。生存病人继续药物治疗，约半数在末次随访时LVEF恢复正常（定义为≥50%）。曲妥珠单抗诱导的左室功能不全的患者继续或恢复曲妥珠单抗治疗的安全性还未被研究。输注反应输注反应包括一系列症状，表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛（某些病例在肿瘤部位）、头疼、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和衰弱（见不良反应）。在上市后报道中，有严重的和致死的输注反应报道。严重的反应包括支气管痉挛、过敏反应、血管性水肿、缺氧和严重的低血压，通常发生在刚开始输注过程中或之后。但是，发作和临床过程变化很大，包括渐进性恶化、最初改善而后恶化、或延迟的输注后事件并且临床迅速恶化。死亡病例发生在严重的输注反应后几小时甚至几天内。所有发生呼吸困难或临床严重低血压的患者，曲妥珠单抗输注应该中断，同时给予药物治疗。药物包括肾上腺素、皮质类固醇激素、苯海拉明、支气管扩张剂和氧气。应该评估和谨慎地监测患者直到症状和体征完全缓解。所有发生严重输注反应的患者应考虑永久停药。目前没有关于鉴别在经历了严重的输注反应后还可以再次安全地接受曲妥珠单抗治疗的患者的最合适方法的资料。在再次接受曲妥珠单抗治疗之前，经历了严重输注反应的患者预防性应用抗组胺药和/或糖皮质激素。一些患者能耐受再次曲妥珠单抗治疗，而另一些患者尽管应用了预防性用药但还是发生了严重的反应。化疗诱导的中性粒细胞减少症加重在曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机、对照临床研究中，联合骨髓抑制化疗药物治疗组中NCICCTG3-4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比单纯化疗组高。败血症死亡的发生率并没有显著提高（参见不良反应）。肺毒性曲妥珠单抗的应用可以导致严重、致死的肺毒性。肺毒性包括呼吸困难、肺炎、肺浸润、胸水、非心源性肺水肿、肺功能不全和缺氧、急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化。这些不良反应可因输注反应而发生（见注意事项）。肺部疾病伴有症状或肿瘤累及肺脏出现静息时呼吸困难的患者可能出现更严重的毒性。HER2检测检测HER2蛋白过度表达是筛选适合接受曲妥珠单抗治疗的患者所必须的，因为只有HER2过表达的患者是被证明能从治疗中受益的。HER2过度表达和HER2基因扩增的检测应该由被认证精通此项特殊技术的实验室完成。不正确的操作，包括使用未达最佳固定标准的组织、没有应用特定试剂、背离特定技术指南和没有包括合适的实验对照，可能会导致不可靠的结果。一些经核准的商业检测可有助于接受曲妥珠单抗治疗患者的选择。这些方法包括HercepTestTM、PathwayHER-2/neu（IHC检测）、PathVysion和HER2FISHpharmDxTM(FISH检测)。使用者应该查询特殊试剂盒包装中的说明，了解有关每一检测的验证和操作方法。检验精确性（特别是IHC方法）的限制、检测结果和曲妥珠单抗靶点过度表达的直接关系（FISH方法）的限制，使得仅依赖一个方法排除曲妥珠单抗治疗的潜在受益不可取。FISH阴性结果不能排除HER2过度表达和从曲妥珠单抗治疗中潜在受益的可能。转移性乳腺癌（研究4）治疗中IHC和FISH检测与治疗结果的关系见表9。乳腺癌辅助治疗中IHC和FISH检测与治疗结果的关系见表7。HER2蛋白过度表达的检测方法可通过IHC方法检测HER2蛋白来确定HER2蛋白是否过度表达。做为被批准的IHC检测方法，HercepTest使用独立于曲妥珠单抗临床研究的转移性乳腺癌妇女的肿瘤标本，经评估与CTA（临床研究检测）效果一致。数据见HerceptTest说明书。HER2基因扩增的检测方法HER2蛋白高表达和基因扩增高度相关，因此应用FISH检测基因扩增可筛选适合曲妥珠单抗治疗的患者。一项经批准的进行这一检测的方法-PathVysion，对转移性乳腺癌临床研究中（研究4和5）收集的患者筛选中获得的CTA2+或3+的肿瘤标本进行了探索性、回顾性的评估。数据见PathVysion的说明书。

在临床研究中，曲妥珠单抗与紫杉醇联用时，曲妥珠单抗血清浓度相对基线升高1.5倍。在药物相互作用研究中，与曲妥珠单抗联用时，多西紫杉醇和紫杉醇的药代动力学没有发生改变。

在发育早期（孕20-50天）和晚期（孕120-150天）均观察到曲妥珠单抗经胎盘传送入胎儿。鉴于动物生殖研究结果并不能预示人类的反应，赫赛汀应不用于孕期妇女，除非对孕妇的潜在好处远大于对胎儿的潜在危险。哺乳期妇女 ：哺乳期cynomolgus猴子用25倍人每周维持量赫赛汀（2 mg/kg）进行研究，显示曲妥珠单抗可分泌到乳汁里。出生3月内，幼猴血中存在曲妥珠单抗对其生长发育无任何不利影响。

小于18岁患者使用本品的安全性和疗效尚未确立。