索坦

1. 甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤(GIST)。2. 不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)。

本品主要成分、吡咯苹果酸盐，辅料是甘露醇﹑交联羧甲基纤维素钠﹑聚维酮（K-25）和硬脂酸镁。

本品适用于治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周(4/2 给药方案)。与食物同服或不同服均可。剂量调整。1. 建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，以12.5mg 为梯度单位增加或减少剂量。2. CYP3A4 强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的药物。如果必须与CYP3A 4强抑制剂合并使用，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5mg 每日一次（见【药物相互作用】）。3. CYP3A4 诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的药物。如果必须与CYP3A4 诱导剂合并使用，应考虑增加本品的剂量，最大剂量不应超过87.5mg，每日一次。如果增加本品剂量，应仔细监测患者的毒性反应（见【药物相互作用】）。

对本品或药物的非活性成份严重过敏者禁用。

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。欧美关键性的支持本品上市的临床研究的安全性数据。1. 下列数据来自577 例患者，其中胃肠间质瘤（GIST）安慰剂对照研究中的患者有202 例，晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）阳性药物对照研究中的患者有375 例。在这两个研究中，225 例患者应用本品治疗至少6个月，16 例患者应用本品治疗超过1年。患者年龄在23－87 岁之间，69%为男性，31%为女性。种族分布为白人92%，亚洲人3%，黑人2%，3%不详。舒尼替尼的治疗方案为起始剂量50mg，每日一次，口服，服药4周，停药2周（4/2方案）。(1) 胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC） 患者最常见的不良反应（≥20%） 是疲劳、乏力、腹泻、恶心、粘膜炎/口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、皮疹、手足综合症、皮肤颜色改变、味觉改变、厌食和出血。潜在严重的不良反应、左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压和肾上腺功能见【注意事项】。胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中发生的其他不良反应如下。(2) 胃肠间质瘤（GIST）研究A中的不良反应。2. 双盲研究中患者的中位治疗持续时间，舒尼替尼组为2个周期（平均为3.0个周期，范围为1-9个周期），安慰剂组为1个周期（平均为1.8个周期，范围为1-6个周期）。舒尼替尼组23例（11%）患者发生了剂量减低，安慰剂组无患者发生剂量减低。舒尼替尼组和安慰剂组分别有59例（29%）患者和31例（30%）患者(1) 发生治疗中断。分别有7%和6% 的患者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药。两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级。舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56%和51% 。常见的（发生率≥10%）不良反应发生率，舒尼替尼组的发生率较高。(2) 舒尼替尼组和安慰剂组分别有12例（6%）患者和3例（3%）患者发生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛。分别有15 例（7%）患者和4例（4%）患者发生发色改变。分别有10 例（5%）患者和2例（2%）患者发生脱发。治疗后出现的实验室检查异常(发生率≥10%)。3. 既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中的不良反应。晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究的中期安全性分析中，实际接受治疗的患者共735 例，舒尼替尼组375 例， IFN-α组360 例。舒尼替尼组和IFN-α组的中位治疗持续时间分别是5.6 个月（范围为0.4-15.6 个月）和4.1 个月（范围为0.1-13.7 个月)。两组分别有121 例（32%）和 77 例（21%）患者发生了剂量减低。有 142 例（38%）和115 例（32%）患者发生了治疗中断。并有9% 和 12% 的患者因治疗后出现的非致死性不良反应而导致永久性停药。大部分治疗后出现的不良反应均为1 或2级。舒尼替尼组和IFN-α组治疗后分别有67% 和51% 的患者报告有3或4级的不良反应。表3比较了舒尼替尼组和IFN-α组治疗后常见的（≥10%）不良反应。治疗后出现的3/4 级实验室检查异常。4. 亚洲人安全性数据。(1) 台湾临床数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。(2) 台湾中国人胃肠间质瘤（GIST）患者的安全性数据。研究A6181036 是一项在胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。该初步分析数据包括了16 例台湾胃肠间质瘤（GIST）患者。所报告的最常见的不良反应为乏力、腹泻、手足综合症、皮肤颜色改变、以及外周性水肿(表5)。其他常见的不良反应包括、皮疹、食欲减退、头晕、高血压、上腹痛、以及消化道出血。绝大多数不良反应是1 或2 级，并且可以通过降低剂量、暂停用药、和/或终止用药得以控制。(3) 台湾中国人晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的安全性数据。研究A6181037 是一项在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。该初步分析数据包括了22 例台湾晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者。所报告的最常见的不良反应为乏力、粘膜炎以及外周性水肿(表6)。绝大多数不良反应是1 或2 级，并且可以通过降低剂量、暂停用药、和/或终止用药得以控制。(4) 日本临床研究的安全性数据。5. 中国人初步安全性数据。一项在晚期胃癌患者中开展的II 期国际多中心临床研究正在进行中。截至到2007 年5 月，有15 例中国患者接受了至少一次舒尼替尼的治疗。最常见的不良反应为疲乏（8例）和食欲减退（8例）。其次为恶心（3 例）、腹泻（3例）、虚弱（3例）等。绝大多数不良反应的程度较轻并可耐受，为1 或2 级。仅有2 例患者出现3 级腹泻，1例患者出现4 级低血压。另有1 例患者出现4 级心律失常、嗜睡，后因脑疝死亡。与欧美关键性研究相比，两者的安全性特征是相似的。6. 静脉血栓事件。(1) 胃肠间质瘤（GIST）研究A 中舒尼替尼组有7 例（3%）患者出现静脉血栓事件，其中5 例患者为3 级深静脉血栓事件（DVT）， 2 例为1 或2 级。7例患者中的4 例在第一次观察到深静脉血栓后中断治疗。安慰剂组无静脉血栓事件。(2) 既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中，8 例(2%)接受舒尼替尼治疗的患者报告了静脉血栓事件，其中4 例（1%）为肺栓塞（1例为3 级，3 例为4 级）。另外4 例患者出现了深静脉血栓事件（1 例为3 级）。1 例患者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究。2例患者因肺栓塞，1 例患者因深静脉血栓事件暂停用药。在IFN-α组中， 6 例（2%）患者出现静脉血栓，其中1 例（

。胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中发生的其他不良反应如下。(2) 胃肠间质瘤（GIST）研究A中的不良反应。2. 双盲研究中患者的中位治疗持续时间，舒尼替尼组为2个周期（平均为3.0个周期，范围为1-9个周期），安慰剂组为1个周期（平均为1.8个周期，范围为1-6个周期）。舒尼替尼组23例（11%）患者发生了剂量减低，安慰剂组无患者发生剂量减低。舒尼替尼组和安慰剂组分别有59例（29%）患者和31例（30%）患者(1) 发生治疗中断。分别有7%和6% 的患者因治疗相关的非致死性不良反应而导致永久性停药。两个研究组治疗后出现的大部分不良反应严重程度为1级和2级。舒尼替尼组和安慰剂组报告的治疗后出现的3级或4级不良反应发生率分别为56%和51% 。常见的（发生率≥10%）不良反应发生率，舒尼替尼组的发生率较高。(2) 舒尼替尼组和安慰剂组分别有12例（6%）患者和3例（3%）患者发生非粘膜炎/口腔炎性的口腔疼痛。分别有15 例（7%）患者和4例（4%）患者发生发色改变。分别有10 例（5%）患者和2例（2%）患者发生脱发。治疗后出现的实验室检查异常(发生率≥10%)。3. 既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中的不良反应。晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究的中期安全性分析中，实际接受治疗的患者共735 例，舒尼替尼组375 例， IFN-α组360 例。舒尼替尼组和IFN-α组的中位治疗持续时间分别是5.6 个月（范围为0.4-15.6 个月）和4.1 个月（范围为0.1-13.7 个月)。两组分别有121 例（32%）和 77 例（21%）患者发生了剂量减低。有 142 例（38%）和115 例（32%）患者发生了治疗中断。并有9% 和 12% 的患者因治疗后出现的非致死性不良反应而导致永久性停药。大部分治疗后出现的不良反应均为1 或2级。舒尼替尼组和IFN-α组治疗后分别有67% 和51% 的患者报告有3或4级的不良反应。表3比较了舒尼替尼组和IFN-α组治疗后常见的（≥10%）不良反应。治疗后出现的3/4 级实验室检查异常。4. 亚洲人安全性数据。(1) 台湾临床数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。(2) 台湾中国人胃肠间质瘤（GIST）患者的安全性数据。研究A6181036 是一项在胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。该初步分析数据包括了16 例台湾胃肠间质瘤（GIST）患者。所报告的最常见的不良反应为乏力、腹泻、手足综合症、皮肤颜色改变、以及外周性水肿(表5)。其他常见的不良反应包括、皮疹、食欲减退、头晕、高血压、上腹痛、以及消化道出血。绝大多数不良反应是1 或2 级，并且可以通过降低剂量、暂停用药、和/或终止用药得以控制。(3) 台湾中国人晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的安全性数据。研究A6181037 是一项在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。该初步分析数据包括了22 例台湾晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者。所报告的最常见的不良反应为乏力、粘膜炎以及外周性水肿(表6)。绝大多数不良反应是1 或2 级，并且可以通过降低剂量、暂停用药、和/或终止用药得以控制。(4) 日本临床研究的安全性数据。5. 中国人初步安全性数据。一项在晚期胃癌患者中开展的II 期国际多中心临床研究正在进行中。截至到2007 年5 月，有15 例中国患者接受了至少一次舒尼替尼的治疗。最常见的不良反应为疲乏（8例）和食欲减退（8例）。其次为恶心（3 例）、腹泻（3例）、虚弱（3例）等。绝大多数不良反应的程度较轻并可耐受，为1 或2 级。仅有2 例患者出现3 级腹泻，1例患者出现4 级低血压。另有1 例患者出现4 级心律失常、嗜睡，后因脑疝死亡。与欧美关键性研究相比，两者的安全性特征是相似的。6. 静脉血栓事件。(1) 胃肠间质瘤（GIST）研究A 中舒尼替尼组有7 例（3%）患者出现静脉血栓事件，其中5 例患者为3 级深静脉血栓事件（DVT）， 2 例为1 或2 级。7例患者中的4 例在第一次观察到深静脉血栓后中断治疗。安慰剂组无静脉血栓事件。(2) 既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）研究中，8 例(2%)接受舒尼替尼治疗的患者报告了静脉血栓事件，其中4 例（1%）为肺栓塞（1例为3 级，3 例为4 级）。另外4 例患者出现了深静脉血栓事件（1 例为3 级）。1 例患者因肺栓塞退出舒尼替尼的研究。2例患者因肺栓塞，1 例患者因深静脉血栓事件暂停用药。在IFN-α组中， 6 例（2%）患者出现静脉血栓，其中1 例（

）。3. CYP3A4 诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。建议合并用药时选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的药物。如果必须与CYP3A4 诱导剂合并使用，应考虑增加本品的剂量，最大剂量不应超过87.5mg，每日一次。如果增加本品剂量，应仔细监测患者的毒性反应（见【药物相互作用】）。

妊娠分类。1. 由于血管形成是胚胎和胎儿发育的关键，舒尼替尼抑制血管形成，可能对妊娠产生不良作用。未在孕妇中对本品进行充分的、严格对照的研究。如果患者妊娠期间使用本品或接受本品治疗期间妊娠，应告知患者药物对胎儿的潜在危害。育龄妇女接受本品治疗时应避孕。2. 在妊娠大鼠（0.3， 1.5， 3.0， 5.0 mg/kg/日剂量）和妊娠家兔（0.5， 1， 5， 20 mg/kg/日剂量）中评价了舒尼替尼对胚胎的影响。5mg/kg/日剂量时（约为人推荐日剂量[RDD]AUC 的5.5 倍），观察到大鼠的胚胎死亡和发育异常的发生率明显增加。家兔实验中，5mg/kg/日剂量时发现胚胎死亡发生率明显增加，当剂量≥1 mg/kg/日时（约为人推荐日剂量50mg/日时AUC 的0.3 倍）发现发育异常。对发育的影响包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形发生率增加。家兔实验中，1 mg/kg/日剂量观察到唇裂，5mg/kg/日（约为人推荐日剂量AUC 的2.7 倍）剂量观察到唇裂和腭裂。大鼠实验中，当剂量≤3 mg/kg/日时（约为人推荐日剂量的2.3 倍）未见胎仔流产或畸形。哺乳妇女。舒尼替尼和/或其代谢物能从大鼠乳汁泌出。给予泌乳的雌性大鼠15mg/kg 舒尼替尼，舒尼替尼及其代谢物大量地从乳汁中泌出，其在乳汁中的浓度高达其在血浆中浓度的12 倍。但尚不知舒尼替尼及其主要活性代谢物是否从人乳汁中泌出。由于药物通常可从人乳汁中泌出，并且药物对乳儿有潜在严重不良反应，哺乳妇女接受药物治疗时，在考虑药物对母亲的重要性的同时，应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗。

尚无本品用于儿童患者的安全性和有效性临床研究。

接受本品治疗的825 例胃肠间质瘤（GIST）和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中有277 例（34%）年龄在65岁或65岁以上。未发现年轻患者与老年患者在安全性或有效性方面存在差异。