阿立哌唑片

本品用于治疗精神分裂症。在精神分裂症患者的短期（4周和6周）对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。

本品主要成分为阿立哌唑。

成人：口服，每日一次。 常用量。 阿立哌唑的推荐起始剂量和治疗剂量是10或15mg/天，不受进食影响。系统评估显示阿立哌唑的临床有效剂量范围为10～30mg/天。高剂量的疗效并不优于10mg或15mg/天的低剂量。用药2周内(药物达稳态所需时间)不应增加剂量，2周后，可根据个体的疗效和耐受情况适当调整，但加药速度不宜过快。 特殊人群的剂量。 一般不需要根据年龄、性别、种族或肾、肝功能损害情况调整剂量。 同时服用CYP3A4抑制剂的剂量调整：当同时服用酮康唑时，应将阿立哌唑的剂量减至常用量的一半。停用CYP3A4抑制剂时，应增加阿立哌唑的剂量。 同时服用CYP2D6抑制剂的剂量调整：当同时服用CYP2D6抑制剂（例如奎尼丁、氟西汀或帕罗西汀）时，应将阿立哌唑的剂量至少减至其常用量的一半。停用CYP2D6抑制剂时，应增加阿立哌唑的剂量。 同时服用CYP3A4诱导剂的剂量调整：当同时服用CYP3A4诱导剂（例如卡马西平）时，阿立哌唑的剂量应加倍（至20或30mg）。追加剂量应建立在临床评估基础之上。当停用卡马西平时，阿立哌唑的剂量应降至10～15mg。 从服用其它抗精神病药改用本品时。 尚未系统评估精神分裂症患者从其它抗精神病药改用阿立哌唑或阿立哌唑与其它抗精神病药联合用药的情况。虽然某些患者可能可以接受立即停用以前的药物，但逐渐停药可能更恰当。在任何情况下，都应尽可能缩短抗精神病药的重叠用药时间。

已知对本品过敏的患者禁用。

在7，951例精神分裂症，双相障碍躁狂发作和阿尔茨海默性痴呆患者参加的多剂量，上市前临床试验中评价了阿立哌唑的安全性；其中暴露量约为5，235个病例年。总计2，280例阿立哌唑服用者至少治疗了180天，1，558例阿立哌唑治疗者至少治疗了1年。 阿立哌唑治疗的条件和疗程包括（类别有重叠）双盲，对照和非对照开放试验，住院和门诊患者的试验，固定剂量和可变剂量的试验，以及短期和长期药物试验。 在服药期间的不良事件通过自发性报告，以及体格检查，生命体征，体重，实验室分析和心电图（ECG）的结果获得。 不良事件发生率是指治疗中至少经历过一次所属类别不良事件病例的比例。某一事件如为首次出现，或在接受治疗时比基线评价恶化，即认为该事件是由治疗引起的。没有考虑通过研究者评估因果关系来选择不良事件，即全部报告的不良事件都被纳入统计。 1. 在精神分裂症患者短期，安慰剂对照临床试验中观察到的不良结果 5个安慰剂对照临床试验（4～6周）中，阿立哌唑的日剂量为2～30mg/kg。 总体上，因不良事件而终止治疗的发生率在阿立哌唑治疗患者（7%）和安慰剂治疗患者（9%）之间没有差异。导致终止治疗的不良事件的类型在阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者间相似。 2. 在双相障碍躁狂发作患者短期安慰剂对照临床试验中观察到的不良结果 为期3周的安慰剂对照临床试验中，阿立哌唑的日剂量为15或30mg/kg。 总体上，在双相障碍躁狂发作的患者中，因不良事件而终止治疗的发生率在阿立哌唑治疗患者（11%）和安慰剂治疗患者（9%）之间没有差异。导致停药的不良事件类型在阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者间相似。 3. 在短期安慰剂对照临床试验中双相障碍躁狂发作患者常见的不良事件 与阿立哌唑用于双相障碍躁狂发作患者相关的，常见的不良事件（发生率≥5%，阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的2倍）见表1。在精神分裂症短期临床试验中，没有符合这些标准的不良事件。 4. 在短期安慰剂对照临床试验中，阿立哌唑治疗患者发生率≥2%和高于安慰剂的不良事件 表2列出急性治疗期间（精神分裂症最长6周，双相障碍躁狂发作最长3周）出现的不良事件的合并发生率，修约为百分整数值，仅包括在阿立哌唑（日剂量≥2mg/日）治疗患者中发生率≥2%或高于安慰剂的不良事件。 亚人群研究没有发现任何明确的因年龄，性别或种族不同而不良事件发生率有差异的证据。 与剂量相关的不良事件 精神分裂症 在4个以精神分裂症患者为对象，不同固定剂量（2，10，15，20和30mg/天）的安慰剂对照临床试验中，评价了治疗时出现的不良事件发生率的剂量－效应关系。分层分析表明，唯一可能具有剂量－效应关系并且只有在30mg时最明显的不良事件是嗜睡（安慰剂:7.7%；15mg:8.7%；20mg:7.5%；30mg:15.3%）。 锥体外系综合征 在精神分裂症的短期安慰剂对照试验中，阿立哌唑组，安慰剂组患者报告锥体外系综合征（EPS）的发生率均为6%。在双相障碍躁狂发作的短期安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗患者EPS相关事件（与静坐不能有关的事件除外）的发生率为17%，而安慰剂的为12%。在双相障碍躁狂发作的短期安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗患者静坐不能相关事件的发生率为15%，而安慰剂的为4%。试验依据辛普森-安格斯（Simpson Angus）评价定量表（评价EPS），巴恩斯（Barnes）静坐不能量表（评价静坐不能）和不随意运动评价量表（评价运动障碍）客观采集数据。在精神分裂症试验中，除巴恩斯静坐不能评分（阿立哌唑:0.08，安慰剂:-0.05）外，其它评分没有显示阿立哌唑和安慰剂之间存在差异。在双相障碍躁狂发作试验中，辛普森-安格斯评分和巴恩斯静坐不能评分显示阿立哌唑和安慰剂之间存在显著差异（阿立哌唑:0.61，安慰剂:0.03；阿立哌唑:0.25，安慰剂:-0.06）。阿立哌唑和安慰剂不随意运动评分变化相似。 同样，在精神分裂症的长期（26周）安慰剂对照试验中，辛普森-安格斯评分（评价EPS），巴恩斯静坐不能评分（评价静坐不能）和不随意运动评分（评价运动障碍）没有显示阿立哌唑和安慰剂之间存在差异。 实验室检查异常 3～6周安慰剂对照试验的组间比较显示，在血液生化学，血液学和尿检查参数发生具有潜在临床意义改变的受试者比例方面，阿立哌唑组和安慰剂组之间不存在显著差异。同样，因血生化学，血液学和尿检查参数改变而导致的停药率方面，阿立哌唑与安慰剂之间也没有差异。 在长期（26周）安慰剂对照试验中，与基线比较，阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者在催乳素，空腹血糖，甘油三酯，HDL，LDL和总胆固醇的平均变化均无临床意义。 体重增加 在对精神分裂症患者进行的4周至6周的试验中，阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者之间平均体重增加略有差异（分别为+0.7kg和-0.05kg），符合体重增加≥7%标准的患者比例也有差异（阿立哌唑组8%，安慰剂组3%）。在对双相障碍躁狂发作患者进行的3周试验中，阿立哌唑治疗患者和安慰剂治疗患者的平均体重增加分别是0.0kg和-0.2kg。阿立哌唑组和安慰剂组体重增加≥7%的患者比例分别是3%和2%。 表3 显示阿立哌唑长期（26周）安慰剂对照试验中按基线体重指数（BMI）分类的体重变化结果，包括体重基于基线的平均变化和体重增加≥7%基线体重的患者比例。 表4 显示阿立哌唑长期（52周）服用临床研究中按基线BMI分类的体重变化结果，包括体重基于基线的平均变化和体重增加≥7%基线体重的患者比例。 心电图改变 精神分裂症患者或双相障碍躁狂发作患者安慰剂对照试验混合组间比较显示，出现心电图（ECG）参数潜在重要改变的患者比例，阿立哌唑组和安慰剂组之间没有显著差异。阿立哌唑组患者心率增加的中位值为5次/分钟，安慰剂组为1次/分钟。 5. 在临床试验中观察到的其它结果 一项以精神分裂症患者为对象，比较阿立哌唑和安慰剂的为期26周双盲临床试验中报告的不良事件与短期安慰剂对照临床试验中报告的不良事件基本一致，除了震颤的发生率更高一些之外[阿立哌唑9%（13/153）]，安慰剂1%（2/153）]。在该研究中，大部分震颤病例的严重程度为轻度（9/13轻度，4/13中度），发生在治疗早期（9/13≤49天），并且持续时间有限（9/13≤10天）。

常见不良事件是指至少1/100患者出现的不良事件（本处所列的仅为安慰剂对照试验中未列入结果表中的事件）；少见不良事件是指在1/100～1/1，000患者出现的不良事件；罕见不良事件是指在少于1/1，000患者出现的不良事件。 全身:常见—流感综合征，发热，胸痛，强直（包括颈部和四肢），颈痛，骨盆痛；少见—面部水肿，自杀倾向，不适，偏头痛，寒战，光过敏，紧缩感（包括腹部，背部，四肢，头部，下颚，颈和舌），颌痛，胃气胀，腹胀，胸部紧迫感，咽喉痛；罕见—念珠菌病，头重感，咽喉发紧，门德尔松综合征，中暑。 心血管系统:常见—心动过速（包括室性和室上性），低血压，心动过缓；少见—心悸，出血，心力衰竭，心肌梗死，心脏停搏，心房颤动，房室传导阻滞，QT间期延长，期外收缩，心肌缺血，深部静脉血栓，心绞痛，苍白，心肺功能障碍，静脉炎；罕见—束支传导阻滞，心房扑动，血管迷走反应，心肥大，血栓性静脉炎，心肺衰竭。 消化系统:常见—恶心和呕吐；少见—食欲增加，吞咽困难，胃肠炎，肠胃气胀，龋齿，胃炎，牙龈炎，胃肠出血，痔，胃食管反流，牙周脓肿，大便失禁，直肠出血，胃炎，结肠炎，舌水肿，胆囊炎，口腔溃疡，口腔白色念珠菌病，嗳气，粪便嵌塞，胆石症；罕见—食管炎，呕血，肠梗阻，牙龈出血，肝炎，消化性溃疡，舌炎，黑粪症，十二指肠溃疡，唇炎，肝肿大，胰腺炎。 内分泌系统:少见—甲状腺功能减退；罕见—甲状腺肿，甲状腺功能亢进。 血液/淋巴系统:常见—淤斑，贫血；少见—低色素性贫血，白细胞增多，白细胞减少（包括中性粒细胞减少症），淋巴结病，嗜酸性粒细胞增多，巨红细胞性贫血；罕见—血小板增多症，血小板减少症，瘀点。 代谢和营养性障碍:常见—体重减轻，肌酸磷酸激酶升高，脱水；少见—水肿，高血糖，高胆固醇血症，低血钾，糖尿病，低血糖，高脂血症，血清谷丙转氨酶升高，口渴，血尿素氮增加，低钠血症，血清谷草转氨酶升高，肌酐增加，发绀，碱性磷酸酶增加，胆红素血症，缺铁性贫血，高钾血症，高尿酸血症，肥胖；罕见—乳酸脱氢酶增加，高钠血症，痛风，低血糖反应。 肌肉骨骼系统:常见—肌肉痛性痉挛；少见—关节痛，肌衰弱，关节病，骨痛，关节炎，肌无力，痉挛，滑囊炎，肌病；罕见—风湿性关节炎，横纹肌溶解，肌腱炎，腱鞘炎。 神经系统:常见—抑郁，神经过敏，精神分裂症反应，幻觉，敌意，意识错乱，偏执狂反应，自杀念头，异常步态，躁狂反应，错觉，怪梦；少见—情绪不稳，颤搐，齿轮样强直，集中力缺损，张力障碍，血管舒张，感觉异常，阳痿，四肢震颤，感觉迟钝，眩晕，木僵，运动徐缓，情感淡漠，惊恐发作，性欲低下，睡眠过度，运动障碍，躁狂抑郁反应，共济失调，幻视，脑血管意外，运动功能减退，人格解体，记忆力缺损，谵妄，构音困难，迟发性运动障碍，健忘，活动过强，性欲增加，肌阵挛，多动腿，神经病，烦躁不安，运动过度，脑缺血，反射增强，运动不能，意识降低，感觉过敏，思维缓慢；罕见—感情迟钝，欣快，动作失调，动眼神经危象，强迫性思维，肌张力减退，颊舌综合征，反射减弱，现实解体，颅内出血。 呼吸系统:常见—鼻窦炎，呼吸困难，肺炎，哮喘；少见—鼻出血，呃逆，喉炎，吸入性肺炎；罕见—肺水肿，痰多，肺栓塞，缺氧，呼吸衰竭，呼吸暂停，鼻腔干燥，咯血。 皮肤及附件:常见—皮肤溃疡，发汗，皮肤干燥；少见—瘙痒，水泡大疱疹，痤疮，湿疹，皮肤变色，脱发，溢脂性皮炎，牛皮癣；罕见——斑丘疹，剥脱性皮炎，风疹。 特殊感觉系统:常见—结膜炎；少见——耳痛，眼干，眼痛，耳鸣，白内障，中耳炎，味觉改变，睑炎，眼出血，耳聋；罕见——复视，频繁眨眼，上睑下垂，外耳炎，弱视，畏光。 泌尿生殖系统:常见—尿流中断；少见—尿频，白带，尿潴留，膀胱炎，血尿，排尿困难，闭经，阴道出血，异常射精，肾脏衰竭，阴道念珠菌病，尿急，男子乳房发育，肾结石，蛋白尿，乳房痛，尿道灼热；罕见—夜尿症，多尿，月经过多，性快感缺失，糖尿，宫颈炎，子宫出血，女性泌乳，尿石病，阴茎异常勃起。 7. 在阿立哌唑上市后评价期间观察到的其它不良事件 自阿立哌唑上市以来服用阿立哌唑的患者自发性报告的，上文中没有列出的不良事件，包括罕见的变态反应（例如过敏反应，血管性水肿，喉痉挛，瘙痒或荨麻疹），γ-谷氨酰转移酶升高，体温调节异常（如发热，低温）可能与药物没有因果关系。

鉴于本品主要作用于中枢神经系统，在与其它作用于中枢神经系统的药物和乙醇合用时应慎重。因其拮抗a1-肾上腺素能受体，故阿立哌唑有可能增强某些抗高血压药的作用。其它药物影响阿立哌唑的可能性阿立哌唑不是CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2E1酶的底物。也不进行直接的葡萄糖醛酸化。这说明阿立哌唑与这些酶的抑制剂或诱导剂、或其它因素（如吸烟）之间不可能发生相互作用。CYP3A4和CYP2D6参与阿立哌唑的代谢。CYP3A4诱导剂（如卡马西平）可以引起阿立哌唑的清除率升高和血药浓度降低。CYP3A4抑制剂（如酮康唑）或CYP2D6抑制剂（如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀）可以抑制阿立哌唑消除，使血药浓度升高。酮康唑：同时服用酮康唑（200mg/天，连续14天）和15mg单剂量阿立哌唑，阿立哌唑及其活性代谢物的AUC分别增加63%和77%。没有对更高剂量（400mg/天）的酮康唑进行研究。当同时服用酮康唑和阿立哌唑时，应将阿立哌唑的剂量降至常用剂量的一半。预期其它CYP3A4强抑制剂（伊曲康唑等）有相似的作用，也需相应降低剂量;没有对CYP3A4的弱抑制剂（红霉素、柚子汁等）进行研究。当停用联合治疗中的CYP3A4抑制剂时，应增加阿立哌唑的剂量。奎尼丁：同时服用10mg单剂量阿立哌唑和强力CYP2D6抑制剂—奎尼丁（166mg/天，连续13天），阿立哌唑的AUC增加112%，而其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的AUC降低35%。当同时服用奎尼丁和阿立哌唑时，应将阿立哌唑的剂量降至常用剂量的一半。预期其它CYP2D6强抑制剂（如弗西汀或帕罗西汀）有相似的作用，因此，也需相应降低剂量。当停用联合治疗中的CYP2D6抑制剂时，应增加阿立哌唑的剂量。卡马西平：同时服用卡马西平（200mg，每日2次，一种CYP3A4强诱导剂）和阿立哌唑（30mg，每日1次），导致阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的Cmax和AUC都分别降低约70%。当卡马西平与阿立哌唑同时使用时，阿立哌唑的剂量应加倍。追加剂量应建立在临床评估基础之上。当停用联合治疗中的卡马西平时，阿立哌唑的剂量应降低。阿立哌唑影响其它药物的可能性阿立哌唑与由细胞色素P450酶代谢的药物之间不可能发生重要的药代动力学相互作用。在体内研究中，每日10～30mg剂量的阿立哌唑对CYP2D6底物（右美沙芬）、CYP2C9底物（华法林）、CYP2C19底物（奥美拉唑、华法林）和CYP3A4底物（右美沙芬）的代谢没有显著影响。另外，体外研究显示，阿立哌唑和脱氢阿立哌唑不影响CYP1A2参与的代谢。乙醇：在健康志愿者中将阿立哌唑与乙醇合并服用，对照组将安慰剂与乙醇合并服用，两组受试者在大体运动技能或刺激反应方面没有显著差异。与大多数精神兴奋药物一样，应建议患者在服用阿立哌唑时避免饮酒。阿立哌唑与下列药物之间没有临床上重要的相互作用法莫替丁：同时服用阿立哌唑（单剂量15mg）和单剂量H2受体拮抗剂法莫替丁40mg（强抑酸制剂）可降低阿立哌唑的溶解性，并因此减少阿立哌唑的吸收，阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的Cmax分别降低37%和21%，吸收（AUC）分别减少13%和15%。当与法莫替丁联合用药时，不需要调整阿立哌唑的剂量。丙戊酸盐：当同时服用丙戊酸盐（500～1500mg/天）和阿立哌唑（30mg/天）时，稳态下阿立哌唑的Cmax和AUC降低25%。当与丙戊酸盐联合用药时，不需要调整阿立哌唑的剂量。锂盐：因为锂不与血浆蛋白结合，不被代谢，几乎完全以原药形式排泄到尿液中，所以阿立哌唑与锂盐之间不太可能发生药代动力学相互作用。连续21天同时服用治疗量的锂盐（1200～1800mg/天）和阿立哌唑（30mg/天），未导致阿立哌唑或它的活性代谢物—脱氢阿立哌唑的药代动力学发生具有临床意义的改变（Cmax和AUC的增加小于20%）。当与锂盐联合用药时，不需要调整阿立哌唑的剂量。右美沙芬：连续14天服用阿立哌唑，10～30mg/天，不影响右美沙芬O-脱烷基生成其主要代谢物右啡烷，已知此代谢途径依赖于CYP2D6活性。阿立哌唑对右美沙芬经N-脱甲基生成代谢物3-甲氧基吗啡烷也没有影响，已知此代谢途径依赖于CYP3A4活性。当与阿立哌唑联合用药时，不需要调整右美沙芬的剂量。华法林：连续14天服用阿立哌唑，10mg/天，对R和S型华法林的药代动力学或国际标准化比率的药效学终点没有影响，表明阿立哌唑对CYP2C9和CYP2C19代谢以及高蛋白结合力的华法林的结合少有影响。当与阿立哌唑联合用药时，不需要调整华法林的剂量。奥美拉唑：连续14天服用阿立哌唑，15mg/天，对健康志愿者服用单剂量20mg奥美拉唑（CYP2C19底物）的药代动力学没有影响。当与阿立哌唑联合用药时，不需要调整奥美拉唑的剂量。

尚未在怀孕妇女中进行适当的并且控制良好的研究。怀孕妇女服用阿立哌唑是否会引起胎儿损害或影响生殖能力，尚不清楚。对于孕妇，只有当对胎儿的潜在利益高于潜在危险时，才可以使用。阿立哌唑对人类阵痛和分娩的影响尚不清楚。阿立哌唑可分泌到哺乳期大鼠的乳汁中。阿立哌唑及其代谢物是否分泌到人乳汁中，尚不清楚。建议服用阿立哌唑的妇女停止哺乳。

儿童和青少年患者用药的安全性和有效性尚未确立。

在上市前临床试验中接受阿立哌唑治疗的7，951例患者中，991例（12%）年龄≥65岁，789例（10%）年龄≥75岁。991例患者中的大多数（88%）被诊断为阿尔茨海默性痴呆。阿立哌唑治疗精神分裂症和双相障碍躁狂发作的安慰剂对照试验中未录入足够的年龄在65岁或65岁以上的病例，以至不能确定老年患者对治疗的反应是否不同于年轻受试者。年龄对单剂量15mg阿立哌唑的药代动力学没有影响。与年轻成人（18～64岁）受试者比较，老年受试者（≥65岁）的阿立哌唑清除率降低20%，但在精神分裂症患者的人口药代动力学分析