塞来昔布胶囊

在决定使用本品前,应仔细考虑本品和其他治疗选择的潜在利益和风险。根据每例患者的治疗目标,在最短治疗时间内使用最低有效剂量（见[注意事项]-警告）。1. 用于缓解骨关节炎的症状和体征。2. 用于缓解成人类风湿关节炎的症状和体征。3. 用于治疗成人急性疼痛。（见[临床试验]）4. 作为常规疗法（如：内镜监测,手术）的一项辅助治疗,可减少家族性腺瘤息肉（FAP）患者的腺瘤性结直肠息肉的数目。目前尚不清楚FAP 患者腺瘤性结直肠息肉数目减少的临床益处。停用本品后其治疗效果是否能维持还不明确。尚无本品治疗FAP 患者超过6 个月的疗效和安全性的研究（见[临床试验]﹑[注意事项]-警告和注意事项）。

本品主要成份为：塞来昔布。

在决定使用本品前，应仔细考虑本品和其他治疗选择的潜在利益和风险。根据每例患者的治疗目标，在最短治疗时间内使用最低有效剂量(见[注意事项]- 警告)。1. 骨关节炎和类风湿关节炎，根据个体情况决定本品治疗的最低剂量。进食的时间对此使用剂量没有影响。(1) 骨关节炎：本品缓解骨关节炎的症状和体征推荐剂量为200mg，每日一次口服或100mg 每日两次口服。(2) 类风湿关节炎：本品缓解类风湿关节炎的症状和体征推荐剂量为100mg 至200mg，每日两次。(3) 急性疼痛：推荐剂量为第1 天首剂400mg, 必要时，可再服200mg；随后根据需要，每日两次，每次200mg。(4) 家族性腺瘤息肉(FAP)：FAP 患者在接受本品治疗时，应继续其常规的治疗。用于FAP 患者减少腺瘤性结直肠息肉数目治疗时，推荐剂量为口服400mg (200mg 胶囊两粒)每日两次，与食物同服。2. 特殊人群肝功能受损患者：中度肝功能损害患者(Child-Pugh II 级)本品的每日推荐剂量应减少大约50%。不建议严重肝功能受损患者使用本品(见 [药代动力学]-特殊人群)。

1. 本品禁用于对塞来昔布过敏者。2. 本品不可用于已知对磺胺过敏者。3. 本品不可用于服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘,荨麻疹或过敏反应的患者。在这些患者中已有非甾体类抗炎药诱发的严重的（极少是致命的）过敏反应报道（见[注意事项] -警告-过敏反应和[注意事项] -注意事项-伴有哮喘）。4. 本品禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗（见[注意事项]-警告）。5. 本品禁用于有活动性消化道溃疡/出血的患者。6. 本品禁用于重度心力衰竭患者。

在临床对照研究中,已有大约4250例骨关节炎(OA)患者,2100 例类风湿关节炎(RA)患者和1050例术后疼痛患者接受本品治疗。其中超过8500例患者接受的每日总剂量达200mg（100mg 每日两次或200mg 每日一次）或更高,包括400 多例患者接受每日总剂量达800mg（400mg每日两次）。约有3900例患者接受上述剂量6个月或6个月以上,其中约2300例患者达一年或一年以上,124例达2年或2年以上。

心血管风险针对多种COX-2 选择性或非选择性NSAIDs 药物持续时间达3 年的临床试验显示,本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加,其风险可能是致命的。所有的NSAIDs,包括COX-2 选择性或非选择性药物,可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者,其风险更大。胃肠道风险在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候,都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应,其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状,也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有溃疡性结肠炎,克隆氏病的患者应谨慎使用非甾体抗炎药,以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时,应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加,尤其是胃肠道出血和穿孔,其风险可能是致命的。警告心血管影响心血管血栓性事件针对多种COX-2 选择性或非选择性NSAIDs 药物持续时间达3 年的临床试验显示,本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加,其风险可能是致命的。在APC 试验中,与安慰剂相比,本品400mg 每日两次,心源性死亡、心肌梗塞或中风复合终点的相对风险（RR）为3.4(95%CI：1.4-8.5),本品200mg 每日两次的相对风险为2.5(95%CI：1.0-6.4)（见特别研究-腺瘤息肉研究）。所有NSAIDs,包括COX-2 选择性和非选择性药物,可能有相似的风险。有心血管疾病或有心血管疾病危险因素的患者,其风险更大。为了使接受西乐葆?治疗的患者发生心血管不良事件的潜在风险最小化,应尽可能在最短疗程内使用最低有效剂量。即使既往没有心血管症状,医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征,而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。没有一致的证据证明,使用NSAID 所增加的严重心血管血栓性事件的风险,会因同时服用阿司匹林而减轻。同时使用阿司匹林和本品使严重胃肠道事件的风险增加（见胃肠道警告-胃肠道溃疡,出血和穿孔的风险）。在两项大规模的、对照的临床试验中使用其它的COX-2 选择性NSAID 治疗CABG 手术后前10 - 14 天的疼痛,发现心肌梗塞和中风的发生率增加（ 见[禁忌]）。高血压和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样,本品可导致新发高血压或使已有的高血压加重,其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时,可能会影响这些治疗的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs）包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。CLASS 试验中,使用本品、布洛芬和双氯芬酸治疗的患者高血压的发生率分别为2.4%、4.5%和2.5%（见特别研究-CLASS）。充血性心力衰竭和水肿一些服用非甾体抗炎药（NSAIDs）包括本品的患者出现液体潴留和水肿（见[不良反应]）。在CLASS 研究中（见特别研究-CLASS）,服用本品400mg 每日两次（分别是骨关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)推荐剂量的4 倍和2 倍,是FAP 的批准剂量）、布洛芬800mg 每日三次和双氯芬酸75mg 每日两次的患者第9 个月外周水肿的Kaplan-Meier 累积率分别为4.5%、6.9%和4.7%。塞来昔布应慎用于有体液潴留或心衰的患者。胃肠道（GI）影响—胃肠道溃疡,出血和穿孔的风险:在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候,都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应,其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状,也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。每5 例接受NSAID 治疗发生严重胃肠道不良事件的患者中仅有1 例会出现症状。在CLASS 试验中所有患者在第9 个月复杂性和症状性溃疡的发生率为0.78%,小剂量阿司匹林组为2.19%。在第9 个月,年龄大于和等于65 岁患者的发生率为1.40%,同时服用阿司匹林的发生率为3.06%（见特别研究-CLASS）。长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）,在治疗过程中发生严重胃肠道事件的可能性有增加的趋势。但是,即使短期治疗也不是没有风险。既往有胃肠道溃疡和出血史的患者使用非甾体抗炎药（NSAIDS）时应特别小心。既往有消化性溃疡和/或胃肠出血史的患者,使用非甾体抗炎药（NSAIDs）发生胃肠道出血的危险性比没有这些危险因素的病人高10 倍。增加使用非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗的患者胃肠道出血危险的其他因素包括同时口服皮质类固醇类药物或抗凝剂,长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗,吸烟,饮酒,老年和一般健康情况差。大部分致命的胃肠道事件的自发报告发生在老年和衰弱的患者,因此治疗此类病人时应特别小心。为使潜在的胃肠道危险性最小化,尽可能在最短治疗时间内使用最低有效剂量。医生和患者在本品治疗过程中应对胃肠道溃疡和出血的症状和体征保持警惕,如果怀疑发生严重胃肠道不良事件,应迅速开始其他的评价和治疗。对于高危的患者,应考虑转换为不含非甾体抗炎药（NSAIDs）的治疗方案。肾脏影响长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）会导致肾乳头坏死和其他的肾脏损害。肾毒性也见于肾脏灌注维持中前列腺素起补偿作用的患者。在这些患者中,使用NSAID 会导致前列腺素生成的剂量依赖性减少,随之发生肾血流量减少,这将促成明显的肾脏失代偿。此类风险最高的患者是肾功能不全、心力衰竭、肝功能不全的患者,使用利尿剂和ACE 抑制剂、血管紧张素II 受体拮抗剂的患者和老年患者。停用非甾体抗炎药（NSAIDs）后,通常可恢复至治疗前的状况。临床试验显示,本品对肾脏的影响与对照的非甾体抗炎药（NSAIDs）相似。进展期肾脏疾病在现有的对照临床研究中,尚无在进展期肾脏疾病的患者中应用本品的资料。故不推荐在进展期肾脏患者中应用本品。如必须使用本品,建议密切监测患者的肾功能。过敏反应与一般的非甾体类抗炎药物相同,在未服用过本品的患者中也可以发生过敏反应。上市后用药经验表明,服用本品的患者极少发生过敏反应和血管神经性水肿。本品不应用于有阿司匹林三联症的患者。这些症侯群特征性地出现在有鼻炎的哮喘患者伴或不伴鼻息肉,或出现在服用阿司匹林或其它非甾体类抗炎药物后出现严重的,潜在致命的支气管痉挛的患者（见[禁忌]和[注意事项]-注意事项-伴有哮喘）。如发生过敏反应应进行急诊治疗。皮肤反应本品是一种磺胺类药物,可引起可能致命的、严重的皮肤不良反应,例如剥脱性皮炎、StevensJohnson 综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TENS）。这些严重事件可在没有征兆的情况下和既往未知对磺胺过敏的患者中出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征,在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的任何其他征象时,应停用本品。妊娠期在妊娠晚期应避免使用本品,因为这将导致胎儿动脉导管提前闭合。家族性腺瘤息肉 (FAP): 本品用于FAP,尚未见其有降低胃肠道癌变的危险性或减少预防性结肠切除术或其它FAP 所致的外科手术的需要。所以不能因FAP 患者服用塞来昔布胶囊而改变其常规处理。特别是常规内镜检查的频率不能降低；所需的预防性结肠切除术或其它FAP 相关的外科手术不应延误。注意事项通常:本品不能用来替代皮质类固醇激素或治疗皮质类固醇激素缺乏。骤然停用皮质类固醇激素会导致需皮质类固醇激素控制的疾病的恶化。长期使用皮质类固醇激素治疗的患者如决定停药,则应逐渐减量。避免与其它非甾体抗炎药,包括选择性COX-2 抑制剂合并用药。假定非感染性疼痛与感染合并存在时,本品减轻炎症和缓解可能发热的药理学特性会减弱这些阳性体征在诊断感染上的价值。对肝脏的影响:在关于非甾体抗炎药（NSAIDs）的临床研究中,多至15%服用非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者会有一项或多项肝脏实验室指标的临界增高,约有1%的患者会出现显著的ALT 或AST 的升高（三倍或更多倍高于正常值的上限）。继续治疗下,这些实验室异常值可能进展、保持稳定或恢复正常。在非甾体抗炎药（NSAIDs）,包括本品的治疗中,有罕见的严重肝脏反应的报道（见[不良反应]上市后用药经验）,包括黄疸型和致命的暴发型肝炎,肝坏死和肝功能衰竭（有些将会致命）。在本品的对照临床研究中,肝脏实验室指标的临界增高的发生,在塞来昔布胶囊治疗组为6%,安慰剂组为5%；出现显著的ALT 或AST 的升高,在塞来昔布胶囊治疗组为0.2%而安慰剂组为0.3%。若服用本品的患者有提示肝脏功能不全的症状和/或体征,或有肝脏功能不全的实验室证据,应仔细监测肝脏功能恶化发展的证据。若症状和体征均提示肝脏疾病进展,或有全身表现（如：嗜酸细胞增多症,皮疹等）应停用本品。对血液系统的影响：使用本品治疗的患者中有时会出现贫血。在临床对照研究中,贫血的发生率在塞来昔布胶囊治疗组为0.6%,在安慰剂组为0.4%。长期应用本品的患者出现任何贫血或失血的症状和体征应该检查血红蛋白和血细胞比容。按规定剂量使用塞来昔布胶囊一般不影响血小板的计数,凝血酶原时间(PT)或部分凝血活酶时间(PTT),不影响血小板聚集（见[药理毒理]-血小板）。伴有哮喘：哮喘患者可能因阿司匹林过敏而诱发哮喘。有阿司匹林诱发哮喘的患者使用阿司匹林会导致严重的可能致命的支气管痉挛。由于这些阿司匹林过敏的患者中阿司匹林和其它非甾体类抗炎药物之间的交叉反应（包括支气管痉挛）已有报道,故本品不应用于此类型的阿司匹林过敏患者,在伴有哮喘的患者中应用本品也要谨慎。患者须知：在开始本品治疗前和治疗过程中应定期告知患者以下信息。本品与其它非甾体抗炎药（NSAIDs）一样,可能引起严重的心血管副作用,例如心肌梗塞或中风,这些副作用可能导致住院甚至死亡。虽然严重心血管事件的发生可能没有任何征兆,但是患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征,而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。（见[注意事项]- 警告-对心血管影响）。本品与其它非甾体抗炎药（NSAIDs）一样,可能引起胃肠道不适,罕见而更严重的副作用如溃疡和出血,可能导致住院甚至死亡。虽然严重的胃肠道溃疡和出血的发生可能没有任何征兆,但是患者应警惕溃疡和出血的症状和体征,在发现任何预示这些疾病的症状和体征包括腹上部疼痛、消化不良、黑便和呕血时,应寻求医疗帮助。应告知患者随诊的重要性（见[注意事项]-警告-胃肠道（GI）影响-上消化道溃疡、出血和穿孔的风险）。应告知患者,如果出现任何类型的皮疹,应立即停药,并尽快与医生联系。本品是一种磺胺类药物,可以引起导致住院甚至死亡的严重的皮肤副作用,例如剥脱性皮炎、Stevens Johnson 综合征和中毒性表皮坏死溶解症（TENS）。所有的、甚至是非磺胺类非甾体抗炎药（NSAIDs）都可能发生这些反应。虽然严重的皮肤反应的发生可能没有征兆,但是患者应警惕皮疹和水疱的症状和体征、发热或过敏反应的其他体征如瘙痒,在发现任何征兆的症状或体征时,应寻求医疗帮助。既往有磺胺过敏史的患者不应服用本品。患者应迅速向医生报告无法解释的体重增加或水肿的症状和体征。应告知患者预示肝脏毒性反应的症状和体征（如：恶心、疲劳、嗜睡、瘙痒、黄疸、右上腹触痛和“感冒样”症状）。如发生这些症状和体征,应停止用药,并立即寻求治疗。应告知患者过敏反应的症状和体征（如呼吸困难、颜面或喉部水肿）。如果发生这些症状或体征,应停止用药,并立即寻求治疗（见[注意事项]-警告-过敏反应）。因为导致动脉导管提前闭合,在妊娠晚期应避免使用本品。应告知家族性腺瘤息肉 (FAP)患者,未证实本品能减少结直肠、十二指肠或其他FAP 相关的癌症,或减少内窥镜监测、预防性或其它FAP 相关手术的需要。所以FAP 患者应在服用本品的同时继续其常规治疗。实验室检查：因为严重的胃肠道溃疡和出血会在没有任何征兆的情况下发生,医生应监测发生胃肠道出血的症状及体征。长期使用非甾体抗炎药（ NSAIDs）治疗的患者,应定期进行全血细胞计数（ CBC）和血生化检查。如果肝功能或肾功能异常持续存在或加重,应停用本品。对照临床研究显示,接受本品治疗的患者中高氯血症的发生率高于使用安慰剂的患者。其他在服用塞来昔布患者较安慰剂更多见的实验室检查异常包括低磷酸盐血症和BUN 的升高。这些实验室检查异常也见于在这些临床研究中接受非甾体抗炎药（NSAIDs）对照治疗的患者中。这些异常的临床意义尚未确定。

1. 一般情况：当塞来昔布与有抑制P450 2C9 作用的药物同时服用时,会产生明显的药物相互作用。体外的研究提示：塞来昔布不是细胞色素P450 2C9,2C19 或 3A4 的抑制剂。临床研究发现：塞来昔布与氟康唑和锂之间有潜在明显药物相互作用。来自非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）)的经验提示：与速尿和血管紧张素转化酶抑制剂（ACE）抑制剂有潜在的相互作用。研究了塞来昔布在体内与优降糖,酮康唑,甲氨喋呤,苯妥英和甲苯磺丁脲的药代动力学和药效学,未发现有重要临床意义的药物相互作用。2. 通常：塞来昔布主要经肝脏细胞色素P450 2C9 代谢。当塞来昔布与有抑制2C9 作用的药物同时服用时应加注意。体外研究表明：尽管塞来昔布不是P450 2D6 的底物但是其的抑制剂。所以其在体内有可能与需要经P450 2D6 代谢的药物发生相互作用。3. ACE－抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂：有报道提示非甾体抗炎药（NSAIDs）会减弱血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂的抗高血压作用。在同时服用ACE-抑制剂﹑血管紧张素Ⅱ拮抗剂和塞来昔布胶囊的患者中要考虑这种药物相互作用。4. 速尿：临床研究和上市后监测显示：非甾体抗炎药（NSAIDs）在一些患者中会降低速尿和噻嗪类利尿药物的促尿钠排泄作用。这与肾脏的前列腺素合成被抑制有关。5. 阿司匹林：本品可以和低剂量的阿司匹林合用。然而与单独使用本品相比,同阿司匹林联合使用时胃肠道的溃疡和其他并发症的发生率会增加（见[临床试验]-特别研究- CLASS,[注意事项]- 警告?胃肠道（GI））影响 ?消化道溃疡﹑出血和穿孔的风险和警告-心血管影响）。由于缺乏对血小板的作用,本品不能替代阿司匹林在预防心血管事件方面的治疗。6. 氟康唑：同时服用氟康唑200mg 每日一次,塞来昔布的血药浓度升高两倍。这是由于塞来昔布经P450 2C9的代谢被抑制（见[药物代谢动力学]-代谢）。接受氟康唑治疗的患者应给予本品最低的推荐剂量。7. 锂：在健康受试者中进行的研究表明：同时服用锂450mg 每日两次和本品200mg 每日两次的受试者中,锂稳态血浆浓度较单用锂的受试者升高了约17%。对接受锂治疗的患者在开始使用和停用本品时,须密切观察。8. 甲氨喋呤：在一项类风湿关节炎患者服用甲氨喋呤的交叉设计的研究中,塞来昔布胶囊对甲氨喋呤的药代动力学无明显影响。9. 华法林：接受华法林或其它类似药物治疗的患者,特别在开始服用本品的数天内或改变其剂量时,因为患者发生出血并发症的危险性增高,要监测患者的抗凝血活性。在一组每日服用2-5mg 华法林的健康受试者中研究了塞来昔布对华法林抗凝作用的影响。在这些受试者中,通过凝血酶原时间测定证明塞来昔布不影响华法林的抗凝作用。而据上市后用药经验的报道：合用塞来昔布和华法林的患者中（主要是老年人）会有因凝血酶原时间延长而导致出血事件发生。

1. 致畸作用：妊娠期分级C 级。在口服剂量150mg/kg/day 时（按AUC0-24计,暴露剂量约与临床剂量200mg每日两次的2 倍相当）,可观察到胚胎异常的发生率增加,如：肋骨融合,胸骨节融合和胸骨节畸形。在两项关于大鼠的研究中,其中一项研究发现在口服剂量30mg/kg/天时（按AUC0-24计,暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的6 倍相当）,有剂量依赖的膈疝发生的增加。没有妊娠妇女应用本品的研究。只有当考虑潜在的益处大于对胎儿的危害时才可考虑在妊娠期使用本品。2. 非致畸作用：大鼠在口服塞来昔布剂量50mg/kg/天时（按AUC0-24计,暴露剂量约与临床剂量200mg 每日两次的6 倍相当）,会导致着床前,着床后流产和胚胎存活率的降低。此种作用是由于抑制前列腺素合成所致,对生殖功能并无永久的影响,在临床正常应用下不会发生此类情况。目前尚无本品对动脉导管闭合作用的人体研究评估资料。所以在怀孕的后3 个月内要避免使用本品。3. 分娩和生产：大鼠在口服塞来昔布剂量高达100mg/kg 时（相当于按AUC0-24人体在200mg 每日两次时暴露剂量的约7 倍）,无证据表明其有延迟分娩和生产作用。 本品对妊娠期妇女分娩和生产的影响尚不清楚。4. 哺乳期：在哺乳大鼠中进行的研究显示塞来昔布能经乳汁分泌,浓度和血浆浓度相似。塞来昔布能否经哺乳妇女的乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物会经哺乳妇女的乳汁分泌和塞来昔布胶囊可能会对哺乳期婴幼儿引发潜在的严重不良反应,故应根据药物对母亲重要性的考虑,决定是否停止哺乳或停止用药。

目前尚无关于18 岁以下儿童应用本品的疗效和安全性的资料。

在各临床研究接受本品治疗的全部患者中,有超过3300 例是65－74 岁的患者,而有约1300 例是75 岁以上的。老年患者和年轻患者在药物的疗效和安全性方面未见明显的差异。在以肾小球滤过率（GFR）,BUN 和肌酐检测肾功能,以出血时间,和血小板聚集试验检测血小板功能的临床研究中,发现在老年和年轻的志愿者中无差异。但是,服用其他非甾体抗炎药（NSAIDs）,包括选择性COX-2 抑制剂,老年患者发生致命性胃肠道事件和急性肾功能衰竭的自发性上市后报告多于年轻患者。（见[注意事项]-警告?胃肠道 (GI)