密都

恶性肿瘤和血液肿瘤。如急性淋巴性白血病﹑非何杰金氏淋巴瘤﹑中枢神经系统肿瘤﹑肺癌﹑宫颈癌﹑胃癌﹑乳癌﹑绒毛膜上皮癌﹑卵巢癌﹑头颈癌﹑支气管癌﹑睾丸癌﹑骨肉瘤﹑小儿骨肉瘤、淋巴性脑膜脑病﹑严重的泛发性的顽固性牛皮癣(包括关节炎性牛皮癣)。自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)。对于严重的难治性顽固牛皮癣,仅在其它方法治疗无效时才用密都(以下简称MTX)治疗。但使用前须明确诊断。大剂量MTX(HDMTX)治疗:常用于骨肉瘤和非何杰金氏病亚型,与亚叶酸钙(以下简称CF)解救配合使用。

本品主要成份甲氨蝶呤X。

?MTX5mg,10mg和50mg可用肌注﹑静脉注射(推注或滴注),动脉注射,椎管及心室内注射。MTX500mg,1000mg和5000mg浓缩制剂在注射前根据治疗计划和输注时间,用葡萄糖﹑林格氏液或生理盐水稀释。MTX一般浓度掌握在1-2%较合适,(有文献报导治疗睾丸癌使用较高浓度)。MTX输注液较稳定。在室温﹑见光或避光保存可以24小时以上。如输液时间较长,可用专用输液瓶。静脉注射剂量一般在100mg/m2以上。特殊情况可用原包装规格。每次输注均应新鲜配制灭菌的输注液,且专人专用。避免接触皮肤﹑粘膜。恶性肿瘤和血液肿瘤:化疗的剂量必须根据适应症,病人的身体状况和血象。一般而言,低剂量一单次用药

对本药某一成分过敏者严重肝﹑肾功能损害(血清肌酸酐?2mg%时为禁忌症,1.5-2mg%时,剂量减至常用量的25%)酗酒者造血系统疾病(骨髓再生障碍﹑白细胞减少﹑血小板减少﹑贫血)感染口腔﹑胃肠道溃疡有新近的手术伤口需特别注意的是,本药会加重因使用高强度放射治疗,化疗,和/或长期使用可引起骨髓抑制的药物(如磺胺﹑氯霉素﹑吡唑衍生物﹑消炎痛﹑二苯乙内酰脲)的病人以及体质较弱﹑年龄小或老年病人的骨髓损害程度.风湿关节炎,寻常牛皮癣病人,以往如有严重肺部病史,应避免使用本药.如存在“第三空间”(如腹水﹑胸水﹑手

?即使是常规用药,亦应对MTX的毒副作用有充分估计,尤其是治疗增殖快的肿瘤。副作用的产生及严重程度常与剂量相关,与尿液酸度成正比。由于MTX主要在肾脏排泄,若肾功能受损,则应考虑中毒的可能,并会伴有血清MTX水平的增高。最常见的副作用是恶心﹑呕吐﹑吞咽困难﹑口腔炎﹑咽炎﹑白细胞和血小板减少。造血系统方面:早期的骨髓抑制(短期给药或大剂量注射后出现,为期7-10天,约一周后恢复)。毒性严重时可致白细胞﹑血小板出现短暂性降低甚至生成障碍,贫血和低丙种球蛋白血症(大剂量间歇性治疗时少见)。也会出现出血和败血症。消化道:大剂量MTX化疗后2-7天开始出现消化道症状,入口腔﹑咽部和胃肠道出现红斑或溃疡,进而厌食﹑恶心﹑呕吐。消化道溃疡可导致出血﹑穿孔和中毒性巨结肠症。泌尿生殖道:MTX的肾毒性作用可至少尿﹑无尿﹑电解质紊乱。MTX的代谢产物或肾小管细胞代谢紊乱可能出现。血清肌酸酐增加肌酐清除作用减弱,膀胱炎﹑伴有血尿的膀胱粘膜炎症,都是肾脏中毒的重要信号。卵子和精子生成障碍,暂时性的精液缺乏﹑阳痿﹑月经失调﹑生育障碍﹑流产﹑畸胎等亦曾报道。肝脏:大剂量MTX治疗会使血清转氨酶﹑碱性磷酸酶呈现短暂升高。高胆红素血症少见但可出现。长期化疗可至肝脏出现急性营养障碍﹑门脉周纤维化﹑变形和硬化。用大剂量冲击﹑间歇治疗,并不断使用CF解救,上述副作用将可避免。肺:MTX性肺炎(肉芽肿或浸润)和肺纤维化少见。最初的症状是咳嗽﹑呼吸急促和呼吸困难。中枢神经系统:因大量MTX化疗引起的急性神经中毒症状有:头晕﹑嗜睡﹑意识模糊﹑精神恍惚﹑昏迷等。上述症状可导致病人死亡。抽搐则少见。这些短暂出现的症状可因脑水肿引起,用科的松后很快消失。少数患者用药后9-12天会出现可逆性亚急性神经中毒,如失语﹑出血性麻痹﹑截瘫和痉挛等类似中风症状,多在数个治疗周期后发生。迟发性神经中毒(MTX治疗后数月或数年发生)表现为脑部症状:痉挛﹑四肢麻痹﹑共济失调和痴呆。椎管内注射:注射后12小时内出现因急性蛛网膜炎(化学性脑脊膜炎﹑中毒综合症)所致的急性神经中毒,伴有头痛﹑恶心﹑呕吐和假性脑膜炎。这些症状通常1-2天后消失,但也有持续至1周或更长时间。亚急性神经中毒,常发生于注射后数天至数周,表现为脑﹑脊髓病,伴有主要的肌肉运动障碍(截瘫),但绝大多数在停药后恢复。迟发性神经中毒则表现为脑性白血病。皮肤:红斑﹑皮疹﹑瘙痒﹑感光过敏﹑脱发﹑毛细血管扩张﹑皮肤变色﹑瘀斑﹑痤疮﹑疖病。严重时有疱疹,血管炎和Lyell综合症。紫外光照射会加剧牛皮癣患处的损伤。其它副作用:变态反应(严重时可有过敏性休克)﹑发热﹑寒战﹑抗感染能力下降﹑免疫抑制﹑骨质疏松﹑代谢失调(糖尿病﹑高尿酸血症)。用MTX治疗急性淋巴性白血病,患者可有左上腹不适(因白血病细胞破坏而导致的脾被膜炎)。

?MTX的治疗只可由合资格的化疗科医生在医院内实施。MTX治疗合并使用非类固醇类抗炎药时,须配合特殊的护理。严重副作用甚至大剂量MTX化疗后致死病例已有报道。酒精类饮品,即使少量亦应避免。应告知病人可能的副作用。须严格掌握禁忌症和预防措施,防止在个别情况下可能出现的严重﹑致死毒性反应。MTX血清浓度:MTX给药后24小时,10-5mol/l 1-2倍以上。MTX给药后48小时;10-6mol/l两倍。MTX给药后72小时,10-7mol/l出现骨髓抑制﹑粘膜炎时显示可能中毒,此时需长时间,连续使用CF解救。肾功能不全者,MTX用量相应减少。大剂量使用MTX,肌酐清除率至少应是正常值的75%(50ml/min/m2,90ml/min)。肌酐清除率在正常值50%以下(

使用MTX时，多种药物会与之相互作用(主要是药物动力学方面)。以下情况时MTX作用会增加:肾清除MTX作用受损时:如使用非类固醇抗炎药，水杨酸盐﹑磺胺类﹑丙磺舒﹑头孢菌素﹑青霉素﹑羟青霉素﹑对氨基马尿酸。通常影响肾小管分泌功能的药物都会对MTX排泄造成障碍，而使血液中MTX浓度增高。某些药物与血清蛋白结合引起的置换作用，可是血清中游离MTX浓度增高，这些药物包括:水杨酸盐﹑磺胺二甲基异恶唑﹑阿霉素﹑博莱霉素﹑环磷酰胺﹑苯妥英﹑巴比妥类﹑安定﹑四环素﹑氯霉素﹑口服降糖药(如氯磺丙脲﹑氨基比林衍生物)。长春花碱，羟苯磺胺等可增加MTX和MTX多谷氨酸盐在细胞内蓄积。以下情况时MTX作用会减弱:能抑制细胞摄入MTX的药物如皮质类固醇﹑L—天门冬酰胺酶﹑争光霉素﹑青霉素。增加二氢叶酸还原酶的浓度和增加细胞内嘌呤浓度。含有叶酸衍生物，尤其是叶酸成分的维生素。已知可增加肝毒性的药物不应与MTX同时使用。抗叶酸作用的药物如甲氧苄氨嘧啶可增加MTX的毒性。长期使用磺胺类药物﹑氯霉素﹑吡唑衍生物﹑消炎痛﹑大仑丁，会使骨髓抑制作用加剧。MTX能使香豆素衍生物分解减少，凝血酶时间延长，故可令口服抗促凝剂类香豆素作用增强。胃肠道给予阿昔洛韦同时椎管内使用MTX，有可能产生神经症状。MTX可破坏接种的免疫反应，并可导致严重并发症，故MTX用药期间不得实行免疫接种。考虑到MTX可引起免疫抑制，对接种的反应需2—12个月才可恢复正常，因此，白血病病人使用MTX后至少三个月，才可接受生物接种。

MTX的致畸作用已被证实,因此除非特别需要,临近分娩的孕妇不推荐使用MTX,如果病人在怀孕期间使用MTX用于抗肿瘤,或在用药期间怀孕,应该评估对胎儿的潜在危害。MTX可以在乳汁中分泌,因此治疗期间禁止哺乳。