恶性淋巴瘤的原因尚不明确。在动物中，有多种病毒可引起恶性淋巴瘤的发生，例如Rous肉瘤病毒能引起家禽的恶性淋巴瘤。但在人类只有两种病毒很明确与恶性淋巴瘤的发病有关，即EB病毒和人类T细胞淋巴瘤／白血病病毒（HTLV－1）。EB病毒已发现与非洲儿童的Burkitt淋巴瘤有密切关系，但发生于非洲以外地区的同类型恶性淋巴瘤则未发现与EB病毒有关。一般认为和以下几方面有关：
1.病毒感染：已证明，EB病毒已证实与非洲儿童的Burkitt淋巴瘤有密切关系，但发生于非洲以外地区的同类型恶性淋巴瘤则与EB病毒无关。
2.免疫缺陷：动物实验证明，动物胸腺切除或接受抗淋巴血清、细胞毒药物、放射可使其免疫功能长期处于低下状态，恶性淋巴瘤的发生率增高。
3.染色体因素：恶性淋巴瘤的患者常伴有染色体异常，例如，霍奇金病常见有三或四倍体，Burkitt淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤常有T(14：18)等染色体改变。药物与恶性淋巴瘤发生的关系已初步得到证实。
4.职业因素：目前的流行病学调查发现职业接触木材，家具制造及造纸业的人群，具有霍奇金淋巴瘤的高危趋向。长期的木材粉尘可能是一种持续的抗原刺激，容易造成淋巴瘤组织异常增生从而导致恶性淋巴瘤的发生。
电离辐射也可引起恶性淋巴瘤的发生，在日本广岛和长崎等地遭受原子弹影响的人群，淋巴细胞性和组织细胞性淋巴瘤的发病率明显高于对照组。
1980年从皮肤T细胞淋巴瘤患者的瘤细胞株中分离出一种独特逆转录病毒（C型RNA病毒）命名为人类T细胞淋巴瘤／白血病病毒，与1976年日本所发现的成人T淋巴细胞白血病病毒（ATLV）是同一种病毒。以上这些说明病毒在人类淋巴瘤病因学中占有的重要地位。
这些现象表明恶性淋巴瘤发生的可能机理：在遗传性或获得性免疫障碍的情况下，淋巴细胞长期受到外源性或内源性抗原的刺激，导致增殖反应，由于T抑制细胞的缺失或功能障碍，淋巴细胞对抗原刺激的增殖反应失去正常的反馈控制，因而出现无限制的增殖，最后导致恶性淋巴瘤的发生。
