小儿心力衰竭的治疗进展

文章摘要：小儿心力衰竭（heartfailure，HF）是指在适当的心率下心脏不能向体循环或肺循环提供足够的血流，或不能以适当的充盈压接纳静脉回流，并对心脏本身、循环系统及患儿全身造成不利影响。小儿HF的病因

小儿心力衰竭（heartfailure，HF）是指在适当的心率下心脏不能向体循环或肺循环提供足够的血流，或不能以适当的充盈压接纳静脉回流，并对心脏本身、循环系统及患儿全身造成不利影响。小儿HF的病因复杂，原发性心肌病与先天性心脏病为发达国家主要病因。根据发病缓急小儿HF可分为急性心衰和慢性心衰，根据衰竭部位可分为左心衰、右心衰和全心衰，根据心衰病理生理特点可分为收缩性心衰（左室射血分数降低的心衰）和舒张性心衰（左室射血分数正常或保留的心衰）。新生儿、婴幼儿HF以呼吸困难和喂养困难为主，年长儿HF多以运动后气促和乏力为主。婴幼儿改良Ross分级和纽约心脏协会的提出的小儿心功能分级均可对已确诊的心衰患儿进行症状评估，但对于小儿心衰的确诊及判断疾病预后尚缺乏有力循证证据。2013年加拿大心血管协会儿童心衰诊疗指南提出了小儿HF新的临床表现严重程度分级，对临床可能具有较高实用性。小儿HF诊治领域的研究明显滞后于成人，国内小儿HF指南仅有1985年和2006中华医学会儿科学分会心血管学组制定的小儿心力衰竭诊断与治疗建议。长期以来小儿心衰的诊治尤其是治疗方面的进展、基础理论研究及经验多借鉴成人HF的研究结果，缺乏儿科HF诊治规范及共识。小儿HF的治疗目的是为维持满足机体需要的心输出量，维持一定高度的动脉血压，降低过高的静脉压，因此应从病因和病理生理状态考虑，针对患儿病情进行个体化治疗。2013年加拿大心血管协会儿童心衰诊疗指南将失代偿心衰的表现分为四种类型，即有或无循环淤血和有或无低灌注这四种情况的排列组合，并根据这四种情况给予相应的诊疗措施。一、急性心衰的治疗小儿急性失代偿HF的病理生理过程以循环淤血和(或)灌注不足为主，治疗上以限制入量、利尿、正性肌力药物及扩张容量血管为主。去除心衰病因是控制儿童急性心衰的重要环节，值得一提的是婴幼儿大型左向右分流型先心病经药物治疗，心衰不能控制，应及时行急诊或亚急症手术，肺炎不再是左向右分流型先心病手术的禁忌症。限制入量至生理需要量的80%，以限制水的摄入为主，但应保持热卡供应。1.利尿剂对于存在液体潴留的HF患儿，利尿剂可有效控制和消除液体潴留，目前仍然是心衰标准治疗中必不可少的基础组成部分，但单用利尿剂并不能维持长期的稳定疗效且可出现神经内分泌激活作用，恶化心衰。袢利尿剂推荐用于急性心衰患儿，是治疗的关键药物之一，呋塞米为首选药物；噻嗪类利尿剂可显著增强袢利尿剂的效果，可应用于袢利尿剂反应欠佳的心衰患儿。急性心衰伴肺水肿时，静脉使用袢利尿剂（呋塞米或托拉塞米）为首选，可先给予负荷量，然后静脉维持；静脉持续滴注比多次静脉注射效果好。应用利尿剂时，低血钾和低血钠的发生率高，用药期间应注意监测血压、电解质及肾功，并适当补充电解质。托伐普坦（Tolvaptan）是一种新型利尿药物，通过阻止血管加压素与集合管V2受体的结合，抑制尿液浓缩，在不增加电解质排出的同时发挥利尿效果，具有仅排水不利钠作用，适用于伴有顽固性水肿或低钠血症的心衰。Regen等的研究认为托伐普坦可改善心衰患儿心脏功能，且具有较高安全性，但仍建议进行大规模临床对照研究以证实其安全性及有效性；日本最新的一项纳入了34名HF患儿的研究提示托伐普坦具有良好利尿效果，安全性好，但新生儿及小婴儿由于肾脏对抗利尿激素敏感性低，效果较年长儿略差。2.正性肌力药物目前缺乏对照临床研究来指导正性肌力药在儿童急性心衰治疗中的应用，不推荐长期应用。国外指南推荐正性肌力药仅用于紧急情况下增加心输出量，如多脏器功能衰竭患儿因心排血量下降导致的心衰，或收缩功能下降及低心排综合征患儿，用药期间密切监测心率及血压；同时指出若正性肌力药的使用超过48h，应逐渐减少药物剂量并更换其他循环辅助装置或尽早心脏移植。正性肌力药包括磷酸二酯酶抑制剂（Phosphodiesteraseinhibitors,PDEI）和b受体激动剂，国内其应用指征为急性心衰、难治性心衰和心源性休克。晚期或危重难治性心衰b受体明显下降者，不宜使用b受体激动剂；PDEI具有良好的短期血流动力学效应，但长期治疗副作用多，故多用于急性心衰或难治性心衰的短期治疗，且不作为一线药物应用。常用正性肌力药有多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和米力农。米力农具有强心及扩血管作用，可增加心脏指数，降低肺动脉压力与体循环阻力，在婴幼儿及儿童中已有证据表明其可防止心脏手术后低心排综合征的发生，但应注意外周血管扩张所引起的低血压。2013年加拿大心血管协会儿童心衰诊疗指南推荐的正性肌力药为米力农、多巴酚丁胺和小剂量肾上腺素，以肾上腺素为首选。3.血管扩张剂血管扩张剂在成人应用经验丰富，但在儿童急性心衰的应用证据较少，为急性心衰的非首选治疗药；其应用指征为高血压性心脏病、左向右分流先心病、心肌炎和扩张性心肌病等。常用药物有硝普钠、硝酸甘油及奈西利肽等，其中硝普钠是合并高血压心衰患儿的首选。奈西利肽（Nesiritide）为重组人内源性脑利钠肽，具有利尿排钠作用，同时可降低肺毛细血管楔压、肺动脉压、右房压和全身血管阻力，升高心脏指数、每搏指数和左室射血分数，于2001年8月被美国FDA批准为治疗急性失代偿性心衰的临床用药；国内该药商品名为新活素。2017年，国外有研究提示奈西利肽在儿童心衰的应用是有效的，且对肾功能无明显影响，疗程一般3d，不超过7d。4.洋地黄洋地黄是第一个用于心衰治疗的药物，但其目前的治疗地位有所下降，2013年加拿大心血管协会儿童心衰诊疗指南未推荐洋地黄制剂作为小儿急性心衰的治疗措施[1]。但根据国内多年临床实践和近年来的研究结果表明洋地黄仍然是小儿急性心衰的一线治疗药物，常用地高辛和西地兰。但应开展规范的循证医学研究为洋地黄制剂在小儿急性心衰的应用提供强有力的证据。二、慢性心衰的治疗小儿慢性HF的治疗原则以神经内分泌调节为主，包括应用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptorblocker，ARB)、β受体阻断剂及醛固酮受体拮抗剂（见表2），同时妥善控制容量及应用利尿剂，以获取合适的容量负荷。1.ACEI和ARB多个随机对照研究证实ACEI可缓解成人心衰患者的症状，延长生存期；但目前ACEI在儿童心衰治疗中的研究结果并不一致，且缺乏其延长心衰患儿生存期的随机对照研究。但国外指南仍建议ACEI可用于原发性心肌病累及左室收缩功能的心衰患儿。ARB类药在儿童研究极少，尚不建议常规应用于儿童，仅在不能耐受ACEI时考虑应用。ACEI应在心衰症状稳定、逐渐撤除正性肌力药时应用。小婴儿首选卡托普利，2岁以上儿童可选用依那普利，年长儿可选择雷米普利和培哚普利。用药期间需监测血肌酐及血压变化。2.b肾上腺素能受体阻滞剂 β受体阻滞剂在成人心衰中的应用已十分成熟，但在儿童中的应用尚缺乏大规模对照研究，临床效果尚不确定。卡维地洛常被应用于儿童心衰，其中一项包含了161名心衰儿童及青少年的多中心、随机双盲对照研究提示8个月的卡维地洛治疗虽未明显改善患儿心功能状态，但可使左室射血分数有所提高。另一项小规模单中心研究提示卡维地洛在严重心衰的应用可降低死亡率及移植需求，同时可改善临床状态。上述研究提示β受体阻滞剂在心衰患儿的应用确有效果，但应谨慎。近年来的资料表明b受体阻滞剂对一部分扩张性心肌病有效，可提高生活质量，延长生存期。扩张性心肌病、血浆儿茶酚胺浓度较高的慢性心衰及心率较快且收缩压在正常低限以上的慢性心衰，宜选用b1受体阻滞剂，多用美托洛尔，从小剂量开始。β受体阻滞剂一般不作为常规治疗，只在利尿剂、正性肌力药和血管扩张剂无效时才作为补充治疗措施，或有使用b受体阻滞剂的其他指征，如心律失常等。3.利尿剂和醛固酮受体拮抗剂利尿剂除通过利尿作用减轻前负荷外，尚具有血流动力学效应，不同种类、不同剂量及不同用药途径的利尿剂血流动力学效应不一致，该作用早于利尿效应且与利尿作用无关。长期应用袢利尿剂不仅可出现神经内分泌激活而且可出现袢利尿剂抵抗或耐药，但ACEI和噻嗪类利尿剂可分别对抗上述作用。醛固酮受体拮抗剂作为成人慢性心衰治疗的基础药物，应用经验丰富，但儿童相关研究有限。Masutani等研究提示该类药可有效改善儿童心衰状态，相关指南也基于成人应用的有效性建议醛固酮受体拮抗剂仍可用于肾功能正常或仅轻度受损的慢性心衰患儿。常用药物为螺内酯，临床应用中常与其他利尿剂合用，用药期间须密切监测肾功及血钾。依普利酮是一种新型选择性盐皮质激素受体拮抗剂，对心衰和高血压具有良好疗效，Li等研究证实依普利酮可改善高血压患儿的血压水平，也从一定程度上提示该药可有效调节血流动力学状态，是否可应用于儿童心衰，尚需进一步大规模研究。4.洋地黄制剂在成人心衰治疗方面国内外指南均不将该药作为一线药物，在儿童时期的应用尚无大规模循证医学研究；结合国内应用经验，洋地黄在小儿慢性心衰治疗中仍具有明显积极作用。洋地黄的作用与剂量呈线性关系，小剂量小作用，大剂量大作用；临床上不一定追求饱和量，维持量给药经6～8d血药浓度亦可达稳态。洋地黄治疗量和中毒量非常接近，且部分重叠，故要注意洋地黄中毒。婴儿洋地黄中毒以胃肠道症状，如呕吐最常见，心律失常发生率亦较高，以房室传导阻滞、窦性心动过缓、早搏等多见；严重者可出现室性心动过速、心室纤颤、III°房室传导阻滞。三、小儿心衰的非药物疗法1.人工机械辅助装置包括起搏器、主动脉内球囊反搏、体外膜肺和全人工心脏等，主要用于经药物治疗心衰难以控制者，如心脏术后、爆发性心肌炎和终末期心脏病等待心脏移植者；机械辅助装置作为维持心脏功能的重要手段，在儿童的应用也逐渐成熟，具有广阔的前景。2.血液净化治疗不能作为心衰治疗的常规手段，主要用于急性心衰，尤其是临床出现肺水肿、严重外周组织水肿、严重电解质紊乱和肾功进行性下降者，可有效清除体内过多的水分，维持水电解质和酸碱平衡，且可清除诱发心衰的有害因素等；常用模式为血液滤过、血液透析和连续血液净化治疗等。成人已开发心衰专用脱水装置用于心衰的治疗，并且制定了心衰超滤治疗建议，儿科尚无这方面的临床研究。3.干细胞治疗可用于心衰治疗的干细胞主要是成体干细胞，成人已有较多临床研究证实干细胞治疗对于缺血性心脏病引起的心衰具有较好效果，而儿科目前仅限于扩张型心肌病和心室肌致密化不全引起的心衰，且均为个案报道，尚缺乏大样本、多中心的随机对照临床研究以证实其有效性和安全性，但干细胞治疗前景广阔。4.心脏手术目前针对心衰施行的外科手术均集中于扩张型心肌病，如动力性心肌成形术、心脏减容术和心脏移植，但在儿科应用极少。另外国外已有研究将肺动脉环缩术应用于孤立型左心室心肌病，取得一定效果，但多作为心脏移植前的过渡治疗。小儿心衰作为儿童常见病应引起足够重视，目前相关药物应用策略在很大程度上依赖于成人经验，但成人心衰与儿童心衰在病因、病理生理及预后等方面均有明显差别，因此亟待多中心、大样本、对照临床研究的开展。