系统性红斑狼疮的靶向治疗

系统性红斑狼疮(SystemiClupusCrythematosus，SLE)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统累及是SLE的两个主要临床特征。几乎各种自身免疫性疾病的临床表现均有可能发生在SLE，被称之为自身免疫病的原型。SLE目前还没有根治的办法，治疗多为糖皮质激素为首的药物治疗，具有较多的毒副作用。近年来，随着对SLE发病机理的认识，出现了一些生物靶向治疗的药物，并逐渐应用在临床，代表了自身免疫病的治疗潮流。靶向B细胞治疗1．抗CD20单抗阻断B细胞信号通路CD20是33到37-kDa非糖基化的四次跨膜磷酸化蛋白，其天然配体和生理功能不明，CD20的表达限制在B细胞，转化成为浆细胞后消失。抗CD20单抗(rituXimab，利妥昔单抗)是一种人鼠嵌合抗体，可以通过以下几种机制清除B细胞，1)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)；2)补体介导的细胞毒；3)抑制B细胞增殖和诱导B细胞凋亡。临床研究表明，利妥昔单抗对难治性SLE如中枢神经系统、肾脏、血液系统受累及血管炎有效；Albert等在2003年，应用利妥昔单抗治疗9例至少对一种免疫抑制剂耐药的活动性SLE患者，其中6例临床症状有改善，3例达到持续临床缓解，2例发生HACA。Looney等在2004年采用利妥昔单抗治疗工9例难治性SLE患者，其中工6例完成全部治疗，10例疾病活动度明显改善，1例Ⅳ型狼疮肾炎患者经工年治疗后尿蛋白完全消失，二次肾活检提示肾脏病理明显改善，并且抗磷脂抗体滴度也有所下降。2.抗BlyS抗体抑制B细胞存活B淋巴细胞刺激物(BlymphocyteStimulator，BlyS)，还包括BAFF、FALL-1，THANK，TNFSF13B和zTNF4，是一个285氨基酸的肿瘤坏死因子(TNF)家族，表达在B细胞上。SLE病人中，有50%，病人高表达BlyS，在基因敲除的狼疮鼠中出现了病情的好转，过表达显著增加狼疮样表现。其人源化单克隆抗BLyS(B淋巴细胞刺激剂)抗体可以抑制B细胞存活，I期临床试验已完成，Ⅱ期临床随机对照试验已完成入组，正在进行中，其临床和血清学的效果尚待验证。此外，BAFFR-Ig已经进入临床试验阶段，TACI-Ig正在进行I期临床试验。3．抗CD22抗体诱导B细胞凋亡CD22是B细胞表面的抑制性受体，而抗CD22抗体(epratuzumab)则不但可以抑制B细胞的功能，而且可以诱导B细胞凋亡。在一个开放的研究中，14例狼疮患者使用了抗CD22抗体治疗，疗效与B细胞清除有关，且耐受性好。4．B细胞耐受原使B细胞失能B细胞耐受原(LJP-394)为人工合成分子，可交联B细胞表面的抗dsDNA抗体，诱导免疫耐受。延迟肾炎的发作，降低dsDNA抗体的滴度，且无明显副作用