锐思力

治疗原发性高血压。

阿利吉仑

高血压：本品可以单独使用，或者联合其他降压药物使用。通常推荐的起始剂量为150mg，每日1次，对于血压仍不能完全控制的患者，剂量可以增加至300mg，每日1次。300mg以上的剂量并不能进一步降低血压，反而会增加腹泻的发生率。在治疗2周后达到药物的确切降压效果（85-90%）。本品可与其他降压药物联合使用。迄今为止，最多的是与利尿剂和血管紧张素受体拮抗剂（缬沙坦）联用，在最大推荐剂量下，联合用药比各自单独使用增加降压疗效。目前尚不清楚阿利吉仑与血管紧张素转换酶抑制剂或β受体阻滞剂联用是否产生协同作用。本品可在进食或不伴进食时服用。最好在每天同一时间服用。老年患者用药（65岁以上）：老年患者无需调整初始剂量。肾功能损伤患者：轻度至重度肾功能损伤患者无需调整初始剂量（参见【注意事项】和【药代动力学】）。肝功能损伤患者：轻度至重度肝功能损伤患者无需调整初始剂量（参见【药代动力学】）。儿童和青少年用药：对本品在儿童和青少年（18岁以下）中用药的安全性和有效性尚未进行研究。因此不建议在此类患者人群中使用。

本品已经在超过6460例患者中进行了安全性评价，其中1740例以上患者使用本品治疗超过6个月，1250例以上患者使用本品治疗超过1年。在安慰剂对照的临床试验中，由于临床不良事件（包括血压控制不良）而中止治疗的患者在阿利吉仑治疗组为2.2%，而在安慰剂组为3.5%。最常见的不良反应为腹泻。在对照临床试验中，阿利吉仑治疗组报告了2例出现呼吸道症状的血管性水肿。另有2例不伴有呼吸系统症状的眶周水肿作为疑似的血管性水肿报告，并因此停药。血管性水肿病例的发生率在整个研究中为0.06%。当患者出现任何显示有过敏反应的症状（特别是呼吸或吞咽困难，或面部、四肢末端、眼、唇部或舌头肿胀）时，必须停止用药并将症状告知医生。另外，在阿利吉仑治疗组中报告了26例包括面部、手或全身在内的水肿，其中4例导致了停药。在安慰剂对照的研究中，包括面部、手或全身在内的水肿发生率在阿利吉仑治疗组为0.4%，而在安慰剂组为0.5%。在一项阿利吉仑与HCTZ的长期活性药物对照研究中，包括面部、手或全身的水肿发生率在两个治疗组中均为0.4%。服用阿利吉仑可发生剂量相关的胃肠道不良反应。在阿利吉仑300mg的剂量下，有2.3%的患者报告了腹泻，而在安慰剂组中为1.2%。在女性患者与老年患者（年龄≥65岁）中，当以每天150mg的剂量开始治疗时，腹泻的发生率增加明显。这类亚组的患者在阿利吉仑150mg的剂量下，腹泻的发生率与接受阿利吉仑300mg剂量的男性或年轻的患者腹泻的发生率相当（比率均为2.0-2.3%左右）。其他的胃肠道症状包括腹痛、消化不良和胃食管反流，不过腹痛和消化不良的发生率仅在每天600mg的剂量下有别于安慰剂组。腹泻和其他胃肠道症状大多较轻微，很少导致停药。在安慰剂对照的研究中，阿利吉仑治疗组咳嗽的发生率轻微增加（阿利吉仑治疗组为1.1%，安慰剂组为0.6%）。在与血管紧张素转换酶抑制剂（雷米普利、赖诺普利）的活性药物对照试验中，阿利吉仑治疗组咳嗽的发生率约为血管紧张素转换酶抑制剂组的三分之一至二分之一。与安慰剂治疗组相比，阿利吉仑治疗组发生率增加的其他不良反应包括皮疹（1%比0.3%）、尿酸升高（0.4%比0.1%）、痛风（0.2%比0.1%）和肾结石（0.2%比0%）。临床试验中，有2名接受阿利吉仑治疗的患者报告了单次伴有意识丧失的强直阵挛发作。其中1名患者有癫痫发作的诱因，且发作后的脑电图（EEG）与脑影像学检查结果为阴性（另1名患者的脑电图和影像结果未报告）。停止使用本品后，未再发生类似症状。在安慰剂对照的临床试验中，在阿利吉仑治疗组发生率超过1%，且在安慰剂组中有着相同或较高的发生率的不良事件如下：头痛、鼻咽炎、头晕、乏力、上呼吸道感染、背痛和咳嗽。临床实验室数据：在对照临床试验中，临床相关的实验室参数的改变很少与服用本品有关。在高血压患者中进行的临床试验显示，本品对总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）、空腹甘油三酯、空腹血糖或尿酸的影响无临床意义。血尿素氮和血清肌酐：在不到7%的接受阿利吉仑单药治疗的原发性高血压患者和6%接受安慰剂治疗的患者中，观察到血尿素氮或血清肌酸酐轻微的增加。血红蛋白和红细胞压积：阿利吉仑治疗时可观察到血红蛋白和红细胞压积略微降低（在所有阿利吉仑单药治疗中，血红蛋白和红细胞压积分别平均降低约为0.08g/dL和0.16体积百分数）。降低幅度与剂量有关，在每天600mg的剂量下，降低值分别为0.24g/dL和0.79体积百分数。此种情况在其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物治疗时也有发生，如血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂，可能是由血管紧张素II降低介导，血管紧张素II可通过AT1受体刺激促红细胞生成素的生成。血红蛋白与红细胞压积的减少导致阿利吉仑治疗组发生贫血的比率稍高于安慰剂组（阿利吉仑治疗组为0.1%，阿利吉仑每天600mg剂量组为0.3%，安慰剂组为0%）。没有患者因贫血终止治疗。血清钾：在接受本品单药治疗的原发性高血压患者中，血清钾升高的幅度很小，且发生率很低（0.9%，与安慰剂组的0.6%相当）。但是在一项应用本品与血管紧张素转化酶抑制剂联合治疗糖尿病患者的试验中，血清钾升高的发生率升高（5.5％）。因此，与其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物相似，在该类人群中需常规监测电解质和肾功能。血清尿酸：阿利吉仑单药治疗时，血清尿酸水平的中位数出现较小幅度的增加（约为6umol/L），相反，HCTZ治疗则引起较大幅度的血清尿酸水平的增加（约30umol/L）。阿利吉仑与HCTZ联合使用表现出累加的效应（增加40umol/L左右）。尿酸的增加致使与尿酸相关的不良事件稍有增加：尿酸增加（0.4%比0.1%），痛风（0.2%比0.1%），肾结石（0.2%比0%）。肌酸激酶：在阿利吉仑单药治疗组中，约有1%的患者出现肌酸激酶增加300%以上，而安慰剂组有0.5%的患者出现这种情况。在该临床试验中，阿利吉仑治疗组的5例肌酸激酶增加的患者中，3例导致了停药，1例被诊断为临床症状不明显的横纹肌溶解症，另1例为肌炎。没有肾功能不全的病例报告。

阿利吉仑在有严重充血性心力衰竭（纽约心脏协会（NYHA）心功能分级III-IV级）的患者中用药需谨慎。如发生严重和持续的腹泻，需停用本品。血管性水肿：与其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物一样，在接受阿利吉仑治疗的患者中报告了面部、四肢、嘴唇、舌头、声门和/或喉部的血管性水肿发生。如果发生血管性水肿，需立即停用本品，并给予适当的治疗和监护，直至症状和体征完全并持久消失。如果水肿涉及舌头、声门或喉头，需给予肾上腺素。此外需采取必要措施以保证患者气道通畅。胎儿/新生儿的发病率与死亡率：直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物在妊娠妇女中使用时，可引起胎儿和新生儿发生畸形和死亡。由于尚未进行临床的相关研究，因此不建议妊娠妇女或计划妊娠的妇女使用本品（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。医师处方任何作用于肾素－血管紧张素系统的药物时，必须告知育龄妇女关于妊娠期使用这些药物的潜在风险。如果在治疗期间发现妊娠，必须立刻停止使用本品。直接作用于肾素－血管紧张素系统的药物在妊娠中、晚期使用，可引起胎儿和新生儿的损伤，包括低血压、新生儿颅骨发育不全、无尿、可逆或不可逆的肾功能衰竭以及死亡。也有羊水过少的报告，推测是由胎儿的肾功能下降引起。这种情况下出现的羊水减少与胎儿四肢挛缩、颅面畸形和肺发育不全有着一定的联系。同时，也有发生早产、宫内（胎儿）发育迟缓和动脉导管未闭的病例报告，但尚不清楚这些事件的发生是否与该药的治疗有关。尚未证实仅于妊娠早期的宫内药物暴露可引起这些不良反应。胚胎和胎儿仅在妊娠早期暴露于肾素抑制剂的母亲应被告知相关事宜。虽然如此，当发现患者怀孕时，医师应建议患者立即停用本品。必须使用作用于肾素-血管紧张素系统药物而无其他选择的情况很罕见（很可能少于妊娠患者的千分之一）。在这些罕见的情况中，应将药物对胎儿的潜在危害告知孕妇，并对其进行连续超声检查，以评估羊膜内情况。若发现羊水过少，应停用本品，除非该药可挽救孕妇的生命。根据妊娠周数，进行宫缩应激试验（CST）、无应激试验（NST）或生物物理评分（BPP）是适当的。不过患者和医师应该注意，很有可能当有羊水过少表现时，胎儿已经出现不可逆的损伤。对于有肾素抑制剂宫内暴露史的婴儿，应密切观察有无出现低血压、少尿和高钾血症。如果出现少尿，应注意维持血压和肾脏血流灌注。可能需要换血或透析以逆转低血压和/或替代紊乱的肾功能。目前尚无本品在妊娠妇女中使用的临床经验。富马酸阿利吉仑的生殖毒性研究显示，在大鼠中口服剂量达600mg/kg/天（基于mg/m2剂量，是最大人体建议剂量（MRHD）300mg/天的20倍），或在家兔中剂量达100mg/kg/天（基于mg/m2，7×MRHD）时，未观察到任何胚胎致畸性现象。在剂量为50mg/kg/天（基于mg/m2，3.2×MRHD）时，对胎儿的出生体重有不利影响。阿利吉仑存在于妊娠家兔的胎盘、羊水和胎儿中。低血压：在接受本品单药治疗的单纯高血压患者中，罕见（0.1%）血压过度下降。在本品与其他降压药联合使用时，低血压也很少见（

本品与常用的高血压或糖尿病的治疗药物之间没有临床相关的相互作用。在临床药代动力学研究中对以下化合物进行了研究，没有发现药物相互作用：醋硝香豆素，阿替洛尔，塞来昔布，非诺贝特，吡格列酮，别嘌醇，5-单硝酸异山梨醇酯，厄贝沙坦，地高辛，雷米普利和氢氯噻嗪。当本品与以下药物联合使用时，可见阿利吉仑的Cmax或AUC出现20-30％的改变：缬沙坦（降低28％）、二甲双胍（降低28％）、氨氯地平（升高29％）和西米替丁（升高19％）。与阿托伐他汀联合应用，本品稳态AUC和Cmax升高50％。本品与阿托伐他汀、缬沙坦、二甲双胍或氨氯地平联合应用时，对这些药物的药代动力学无显著影响。因此当与这些药物联合用药时，无需调整本品的剂量。本品略微降低地高辛的生物利用度。初步数据显示厄贝沙坦可能会降低本品的AUC和Cmax。CYP450相互作用：阿利吉仑对CYP450同工酶（CYP1A2，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1和CYP3A）无抑制作用，对CYP3A4亦无诱导作用。因此阿利吉仑不会影响抑制、诱导或经这些酶代谢的药物的系统暴露。阿利吉仑极少经细胞色素P450酶代谢，因此不会由于抑制或诱导CYP450同工酶而产生药物相互作用。但CYP3A4抑制剂通常会影响P-gp，同时抑制P-gp的CYP3A4抑制剂会增加阿利吉仑的暴露量（参见下面的P糖蛋白相互作用）。P糖蛋白相互作用：在试验动物中显示本品的生物利用度主要由P-gp决定。临床前研究发现MDR1/Mdr1a/1b（P-gp）是参与阿利吉仑肠吸收和胆汁排泄的主要外排系统。P-gp诱导剂（贯叶连翘、利福平）可能会降低本品的生物利用度。虽然未在阿利吉仑中进行研究，但已知P-gp可影响组织吸收各种底物。P-gp抑制剂可升高组织-血浆浓度比。因此与血浆浓度相比，P-gp抑制剂可能升高药物的组织浓度更多。药物在P-gp位点的相互作用取决于对此转运子抑制的程度。P-gp底物或弱抑制剂：未发现与阿替洛尔、地高辛、氨氯地平和西米替丁有相关的相互作用。P-gp中效抑制剂：联合阿托伐他汀（80mg）给药后，阿利吉仑（300mg）稳态AUC和Cmax升高了50％。酮康唑（200mg）与阿利吉仑（300mg）联合给药导致阿利吉仑血浆水平（AUC和Cmax）升高80%。临床前研究显示，阿利吉仑和酮康唑联合用药能够促进阿利吉仑的胃肠道吸收，降低胆汁排泄。在阿托伐他汀或酮康唑存在下，预期阿利吉仑血浆水平的改变仍在双倍剂量的阿利吉仑给药后达到的范围之内；在对照临床试验中，阿利吉仑剂量达600mg，或达推荐最高治疗剂量的2倍，耐受性良好。由于P-gp抑制剂升高药物组织浓度的程度要大于血浆浓度，因此阿利吉仑与酮康唑或其他中效P-gp抑制剂（伊曲康唑、克拉霉素、泰利霉素、红霉素、胺碘酮）联合用药时需谨慎。P-gp强效抑制剂：健康受试者单次给药的药物相互作用研究显示，环孢霉素（200mg和600mg）升高阿利吉仑75mg的Cmax达2.5倍，升高AUC约5倍。因此不建议两药伴随使用（参见【注意事项】）。呋塞米：阿利吉仑与呋塞米联合应用会使呋塞米的AUC和Cmax分别降低28％和49％。因此建议在开始应用呋噻米或调整呋塞米剂量时，对阿利吉仑的疗效进行监测，以避免在容量负荷过大的临床情况可能出现阿利吉仑剂量相对不足的现象。酮康唑：酮康唑（200mg，每天2次）与阿利吉仑（300mg）联合使用，会使阿利吉仑的血药水平（AUC和Cmax）升高1.8倍。在酮康唑存在的情况下，预期阿利吉仑血浆水平的改变仍在双倍剂量的阿利吉仑给药后达到的范围之内；在对照临床研究中，阿利吉仑剂量达600mg，或达推荐最高治疗剂量的2倍，耐受性良好。由于P-gp抑制剂升高药物组织浓度的程度要大于血浆浓度，因此阿利吉仑与酮康唑联合用药时需谨慎。钾和保钾利尿剂：基于其他影响肾素-血管紧张素系统药物的使用经验，阿利吉仑与以下药物联合应用可能会引起血清钾升高：保钾利尿剂、补钾制剂或含钾的盐替代品。如果联合使用，建议需谨慎（参见【不良反应】）。非甾体类抗炎药（NSAIDs）：与其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物一样，NSAIDs可能会降低阿利吉仑的抗高血压作用。在一些肾功能下降的患者（脱水患者或老年患者）中，阿利吉仑与NSAIDs联合使用可能会导致肾功能进一步损伤，包括可能会发生急性肾功能衰竭，通常为可逆性。因此阿利吉仑与NSAIDs联合用药时需谨慎，尤其是在老年患者中。西柚汁：由于缺乏相关数据，不能排除西柚汁与阿利吉仑之间相互作用的可能。因此西柚汁不能与本品一起使用。

尚未对本品在儿童和青少年（18岁以下）中应用的安全性和有效性进行研究。因此不建议在此类患者人群中使用。

老年患者无需调整初始剂量。