类克

本品适用于：1. 类风湿关节炎。本品是疾病控制性抗风湿药物。对于中重度活动性类风湿关节炎患者﹐本品与甲氨蝶呤合用可用于：(1) 减轻症状和体征。(2) 改善身体机能﹐预防患者残疾。2. 克罗恩病。对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病患者﹐本品可用于：(1) 减轻症状和体征。(2) 达到并维持临床疗效。(3) 促进粘膜愈合。(4) 改善生活质量。(5) 使患者减少皮质激素用量或停止使用皮质激素。3. 瘘管性克罗恩病。对于瘘管性克罗恩病患者﹐本品可用于：(1) 减少肠-皮肤瘘管和直肠-阴道瘘管的数量﹐促进并维持瘘管愈合。(2) 减轻症状和体征。(3) 改善生活质量。4. 强直性脊柱炎。对于活动性强直性脊柱炎患者﹐本品可用于：(1) 减轻症状和体征﹐包括增加活动幅度。(2) 改善身体机能。(3) 改善生活质量。

本品主要成份：英夫利西单抗。辅料：蔗糖，吐温80，磷酸二氢钠(或磷酸二氢钠一水合物)，磷酸氢二钠(或磷酸氢二钠一水合物)。

1. 用法：静脉输注。2. 用量：(1) 类风湿关节炎。首次给予本品3mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。本品应与甲氨蝶吟合用。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10mg/kg，和/或将用药间隔调整为4周。(2) 中重度活动性克罗恩病、瘘管性克罗恩病。首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至l0mg/kg。(3) 强直性脊柱炎。首次给予本品5mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔6周各给予一次相同剂量。3. 使用指导。应进行无菌操作。(1) 计算剂量，确定本品的使用瓶数：本品每瓶含英夫利西单抗10ｏmg，计算所需配制的本品溶液总量。(2) 使用配有21号(ｏ.8mm)或更小针头的注射器，将每瓶药品用10ml无菌注射用水溶解：除去药瓶的翻盖，用医用酒精棉签擦拭药瓶顶部，将注射器针头插入药瓶胶盖，注入无菌注射用水。如药瓶内的真空状态已被破坏，则该瓶药品不能使用。轻轻旋转药瓶，使药粉溶解。避免长时间或用力摇晃，严禁振荡。溶药过程中可能出现泡沫，放置5分钟后，溶液应为无色或淡黄色，泛乳白色光。由于英夫利西单抗是一种蛋白质，溶液中可能会有一些半透明微粒。如果溶液中出现不透明颗粒、变色或其它物质，则不能继续使用。(3) 用ｏ.9%氯化钠注射液将本品的无菌注射用水溶液稀释至250ml：从250ml ｏ.9%氯化钠注射液瓶或袋中抽出与本品的无菌注射用水溶液相同的液体量，将本品的无菌注射用水溶液全部注入该输液瓶或袋中，轻轻混合。(4) 输液时间不得少于2小时：输液装置上应配有一个内置的、无菌、无热原、低蛋白结合率的滤膜(孔径≤1.2μm)。未用完的输液不应再贮存使用。(5) 未进行本品与其它药物合用的物理生化兼容性研究，本品不应与其它药物同时进行输液。经胃肠道外给药的产品在给药前应目检是否存在微粒物质或变色现象。如果发现存在不透明颗粒、变色或其它异物，则该药品不可使用。

已知对鼠源蛋白或本品其它成份过敏的患者禁用。对于患有中重度心力衰竭(纽约心脏学会Ⅲ/Ⅳ级)的患者，给予本品1ｏmg/ml可能增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。因此本品剂量高于5mg/ml，时禁用于中重度心力衰竭患者。

安全性资料来源于5159名接受本品治疗的患者的临床试验，其中类风湿关节炎1304名，青少年类风湿关节炎117名，克罗恩病1224名(包括成人1085名和儿童139名)，强直性脊柱炎347名，银屑病型关节炎293名，斑块状银屑病1373名，溃疡性结肠炎484名，其它疾病17名。试验中的不良反应列于表1。除溃疡性结肠炎、儿童克罗恩病和斑块状银屑病患者外，输液反应(如呼吸困难、面色潮红、头痛和皮疹)是患者停药的主要原因。1. 临床试验中不良事件汇总表：(1) 皮肤及附属物：皮疹，瘙痒，荨麻疹，出汗增加，皮肤干燥，真菌性皮炎，甲真菌病，湿疹，脂溢性皮炎，脱发。(2) 中枢及外周神经系统：头痛，眩晕。(3) 胃肠道系统：恶心，腹泻，腹痛，消化不良，肠梗阻，呕吐，便秘。(4) 呼吸系统：上呼吸道感染，下呼吸道感染(包括肺炎)，呼吸困难，鼻窦炎，胸膜炎，肺水肿。(5) 全身性：乏力，胸痛，水肿，潮热，疼痛，寒战。(6) 机体防御功能：病毒性感染，发热，脓肿，蜂窝组织炎，念珠菌病。(7) 肌肉骨骼系统：肌肉痛，关节痛。(8) 外周血管：面部潮红，血栓性静脉炎，瘀斑，血肿。(9) 心血管：高血压，低血压。(10) 血液：贫血，白细胞减少，淋巴结病，中性白细胞减少症，血小板减少。(11) 精神：失眠，嗜睡。(12) 肝胆系统：转氨酶升高，肝功能异常。(13) 泌尿系统：泌尿道感染。(14) 眼部及视力：结膜炎。(15) 心率及心律：心悸，心动过缓。(16) 给药部位：输注部位反应。(17) 胶原：自身抗体。2. 输液反应。在临床试验中，输液中和输液结束后的2小时内，安慰剂组患者中有1ｏ%发生与输液相关的反应，本品组患者中有2ｏ%发生该反应。其中约有3%出现发热或寒战等非特异性症状，低于1%出现瘙痒或荨麻疹，1%出现心肺反应(主要表现为胸痛、低血压、高血压或呼吸困难)或瘙痒、荨麻疹和心肺反应的合并症状。约有低于1%的患者出现了包括过敏、惊厥、红斑和低血压在内的严重输液反应。约3%的患者因与输液相关的反应而中断治疗。所有发生上述反应的患者无论接受治疗与否，均全部恢复。在一项类风湿关节炎临床试验(ASPIRE)中66%(1040名中有686名)的患者至少接受过1次不超过9ｏ分钟的短时间输注，其中44%(1040名中有454名)的患者至少接受过1次不超过60分钟的短时间输注。至少接受过1次短时间输注的本品组有15%(74/494)的患者发生了输液反应，ｏ.4%(2/494)的患者发生了严重输液反应。尚未进行剂量大于6mg/kg的短时间输注研究。本品上市后监察显示有过敏样反应的报告，包括喉头水肿、咽水肿和严重支气管痉挛，未见与这些反应相关的死亡病例。罕见与本品相关的癫痫发作的报告。3. 再次给药后的迟发性过敏/迟发性反应。根据国外文献，在一项临床研究中，41名克罗恩病患者中有37名在停用本品2至4年后，再次接受本品的治疗，有10名患者在输液后3-12天内发生不良事件，其中6名较严重。症状和体征包括：肌肉痛和/或关节痛伴有发热和/或皮疹，一些患者还出现瘙痒;面部、手部和唇部浮肿;吞咽困难;荨麻疹;咽喉痛;头痛。发生这些不良事件的患者在首次接受本品治疗时未发生过与输液有关的不良事件。在这37名患者中，以前使用过英夫利西单抗液体制剂的23名患者中有9名(39%)发生了不良事件;在以前使用过英夫利西单抗冻干粉剂的14名患者中仅1名(7%)发生了不良事件。尚无足够的临床证据表明这些反应的发生是由于剂型不同而引起。患者的症状和体征经过治疗均得到改善和消除。由于停药1-2年的患者资料不足，无法确定此类不良事件的发生率。在临床试验和上市后监察中，用药间隔少于1年的患者罕有发生此类不良事件。3项银屑病试验中，1%(15/1373)的患者出现关节痛、血清病、肌痛、发热和皮疹，但这些不良反应通常发生在本品使用后的初期。在多数病例中停止使用本品和/或使用其他疗法后症状和体征可改善或消退。4. 免疫原性。对本品产生抗体的患者发生与输液相关反应的可能性较大(约为2-3倍)，合用免疫抑制剂可降低产生本品抗体以及与输液相关反应的发生率。给药3次后继续接受维持治疗的患者中，约有10%产生了本品的抗体。在停药期大于16周后使用本品的克罗恩病患者本品抗体的产生率较高。一项3期银屑病型关节炎试验中，无论合用甲氨蝶呤与否，接受本品5 mg/kg的患者中15%出现了本品的抗体。2项银屑病3期临床试验中，给予本品进行诱导治疗及其后的维持治疗且未合用免疫抑制剂。在以上试验中，在每隔8周接受一次本品5 mg/kg且持续治疗1年的患者中，近25-30%的患者出现了本品的抗体，高于(至1.6倍)其他治疗方案(每隔8周给予本品3 mg/kg，必要时给予本品3 mg/kg，必要时给予本品5 mg/kg)的该比率。尽管出现自身抗体的比例增加了，但在这2项3期银屑病试验中，给予本品5 mg/kg，随后每隔8周给药维持治疗1年的患者中，输液反应发生率(14.1%-23.0%)和严重输液反应发生率(

1. 感染。(1) 在接受本品治疗的患者中曾观察到有细菌性感染(包括败血症和肺炎)﹑分枝杆菌感染 [包括结核病(临床多表现为血行播散性肺结核或肺外结核)]﹑侵袭性真菌感染﹑病毒感染和其它其他机会性感染，其中某些感染可能导致死亡。(2) 在使用本品治疗前，应评估患者是否有感染结核病的危险因素(包括与活动性结核病患者密切接触)，并应检查患者是否有潜伏性结核感染。结核菌素试验可能出现假阴性结果，尤其是重症或免疫低下的患者。(3) 在使用本品之前，应对有潜伏性结核病菌感染的患者进行治疗。(4) 在使用本品治疗前，应考虑对有潜伏性或活动性结核病既往病史且不能确定已接受足够治疗疗程的患者进行抗结核病治疗。(5) 在使用本品治疗前，还应考虑对潜伏性结核病试验结果呈阴性但具有多种或高度结核病感染危险因素的患者进行抗结核病治疗。(6) 仅在咨询结核病治疗专科医生并充分考虑潜在的结核感染风险和抗结核病治疗风险后，方可做出对上述患者开始抗结核病治疗的决定。(7) 在接受本品治疗的过程中及结束后，应对患者(包括潜伏性结核感染试验结果阴性的患者)密切监测活动性结核病的体征和症状。(8) 本品不应用于严重感染活动期的患者。伴有慢性感染或有反复感染病史的患者应慎用本品。应告知患者并使其尽可能避免处于可能引起感染的潜在危险因素中。2. 充血性心力衰竭。对于患有中重度心力衰竭(纽约心脏学会III/IV级)的患者，未发现给予本品5 mg/kg会增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。但是在5 mg/kg或以下剂量或对轻度心力衰竭(纽约心脏学会I/II级)患者，尤其在长期治疗中，不能排除不良反应的发生。因此，对心力衰竭患者，应在考虑其他治疗方法后，才能慎重使用本品，且剂量不应超过5 mg/kg。如果决定给心力衰竭患者使用本品，应在治疗过程中对其进行严密观察。一旦心力衰竭的症状加重或出现新的心力衰竭症状，则应停用本品。3. 输液反应/过敏反应。本品的过敏反应可在不同的时间内发生，多数出现在输液过程中或输液后2小时内，症状包括荨麻疹﹑呼吸困难和/或支气管痉挛(罕见)﹑喉头水肿﹑咽部水肿和低血压。使用本品1-14天后，个别克罗恩病患者出现血清病样反应，症状包括发热﹑皮疹﹑头痛﹑咽喉痛﹑肌肉痛﹑多关节痛﹑手及面部浮肿和/或吞咽困难。如发生过敏反应，应立即采取治疗措施。发生严重反应时，应停止使用本品。ATTRACT试验资料显示，一些预防性措施(使用对乙酰氨基酚和/或抗组胺药物)可减少输液反应的发生。为减少输液反应的发生，尤其对以前出现过输液反应的患者，应将输液速度放慢。4. 自身免疫。使用本品治疗可能会促使自身抗体的形成，罕见狼疮样综合征。若患者在接受本品治疗时出现狼疮样综合征征兆，则应立即停药。5. 神经系统。罕见本品及其他TNFα抑制剂与包括多发性硬化症在内的中枢神经系统脱髓鞘疾病(经临床症状新发或加重和/或放射学检查证实)有关的病例。罕见视神经炎和癫痫发作的病例，可能与本品的使用有关。对于曾患有或新近患有中枢神经系统脱髓鞘疾病的患者，应在给予本品前权衡利弊。6. 肝胆系统。在本品上市后经验中观察到非常罕见的黄疸和非传染性肝炎(其中一些具有自身免疫性肝炎的特征)的病例，还出现个别导致肝移植或死亡的肝衰竭病例。应对有肝功能障碍体征和症状的患者评价其肝脏损伤的情况。如患者的黄疸指数和/或谷丙转氨酶升高至正常范围上限的5倍以上，应停止使用本品，并针对异常情况进行全面检查。与使用其它免疫抑制剂观察到的一样，使用本品的乙肝病毒慢性携带者(即表面抗原阳性者)有出现乙型肝炎再活化的情况。在开始使用本品前和使用本品治疗的过程中，应对乙肝病毒慢性携带者进行适当的评价和观察。7. 恶性肿瘤。(1) 淋巴瘤。所有TNF抑制剂的临床对照试验中，TNF抑制剂组观察到的淋巴瘤发生病例高于对照组。在类风湿关节炎﹑克罗恩病﹑银屑病型关节炎﹑强直性脊柱炎和溃疡性结肠炎患者使用本品的临床试验中，本品治疗组淋巴瘤的发生率高于普通人群的预期值，但是罕见发生淋巴瘤。克罗恩病或类风湿关节炎患者，尤其是疾病处于高活动性和/或长期处于免疫抑制剂的治疗下时，即使未使用TNF 抑制剂其发生淋巴瘤的风险也高于正常人(达几倍)。(2) 肝脾T细胞淋巴瘤。在本品上市后的经验中，罕见青少年克罗恩病患者发生肝脾T细胞淋巴瘤的报告。这种罕见的T细胞淋巴瘤具有很强的侵袭性，而且通常会导致死亡。上述所有出现肝脾T细胞淋巴瘤的患者都合用了硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，而且未使用本品经6-巯基嘌呤治疗的克罗恩病患者也有发生肝脾T细胞淋巴瘤的病例。本品与发生T细胞淋巴瘤的相关性尚不明确。(3) 非-淋巴瘤的恶性肿瘤。在一些TNF 抑制剂的临床对照试验中，观察到TNF 抑制剂组出现非-淋巴瘤的恶性肿瘤的病例高于对照组。本品组非-淋巴瘤恶性肿瘤的发生率与普通人群的预期值相似，而对照组的发生率低于预期值。在一项探索性中重度慢性阻塞性肺病(COPD)患者使用本品的临床试验评价中，本品组报告发生恶性肿瘤的病例多于对照组。上述患者均有严重吸烟史。尚未知TNF抑制剂对恶性肿瘤发生的潜在作用。有恶性肿瘤病史的患者接受治疗或发生恶性肿瘤的患者继续治疗时，应慎用本品。8. TNFα抑制剂与阿那白滞素合用。在阿那白滞素与TNFα抑制剂依那西普合用的临床研究中，曾观察到严重感染的病例，与单独使用依那西普相比，疗效并未加强。根据阿那白滞素与依那西普合用发现的不良事件的性质，可推测出阿那白滞素与其它TNFα抑制剂合用可能产生类似的不良反应。因此，不建议本品与阿那白滞素合并使用。9. 疫苗接种。无资料显示接受TNF抑制剂治疗的患者在接种活疫苗后出现接种反应或被感染，但不建议本品与活疫苗同时使用。在ASPIRE研究中，每个治疗组中多价肺炎球菌疫苗的药物浓度增加2倍的患者比例相当，显示出本品不干扰T细胞依赖的体液免疫应答。如可能，推荐儿童克罗恩病患儿在按照疫苗接种指导原则接种完所有疫苗后再开始使用本品。请置于儿童不易拿到处。

尚未进行特定的药物相互作用研究。依那西普(TNFα抑制剂)与阿那白滞素(白介素-1自抗剂)合用时可能增加严重感染﹑嗜中性粒细胞减少症的风险，且相对于单独用药，此类合并用药并无临床优势。阿那白滞素与其它TNFα抑制剂(包括本品)合用可能产生类似的不良反应。

1. 孕妇。由于本品与除人类和黑猩猩以外种属的TNFα(无交叉反应,因此未进行本品在动物体内的生殖研究。对小鼠使用选择性抑制小鼠TNFα功能活性的类似抗体进行了生育和一般生殖毒性试验,未发现该抗体有母体毒性、胚胎毒性和致畸性。对药效学动物模型使用剂量为10-15mg/kg的类似抗TNF抗体,可产生最大的药理活性。在动物生殖毒性研究中,剂量达40mg/kg时,未产生不良影响。尚不知本品是否会对胎儿造成危害或影响生育能力。对孕妇,只有在确实需要时,方可给予本品。2. 哺乳期。尚不知本品是否经母乳排出以及食入后是否全身吸收。由于许多药物和免疫球蛋白可经母乳排出,又因本品对婴幼儿的潜在不良反应,因此应考虑本品对母亲的重要性来决定是否停止哺乳或停止用药。

1. 本品用于4岁以下的青少年类风湿关节炎患者和6岁以下的克罗恩病患儿的研究尚未进行。2. 对于青少年类风湿关节炎和强直性脊柱炎患者，使用本品的安全性和有效性尚未确定。3. 本品用于克罗恩病患儿的药代动力学特性见[药代动力学]。

尚未进行对老年患者使用本品的特定研究。尚未观察到本品的体内分布容积和清除率与年龄的相关性,但由于通常老年人群的感染发病率较高,因此在治疗老年患者时应慎重使用。