当肝硬化患者的肝脏损害持续加重，超过了肝脏的代偿能力时，便进入了失代偿期，此期症状明显，主要是肝功能减退和门静脉高压症2大类临床表现。脾肿大、侧支循环的建立和开放、腹水是门静脉高压症的3大临床表现，尤其是侧支循环的建立和开放，对门静脉高压的诊断有特征性意义。
门静脉与体静脉之间有广泛的交通侧支，在门静脉压增高，超过200mmH2O时，为了使淤滞在门静脉的血液回流，这些侧支开放，血液强行通过一些侧支回流入心脏，而使这些侧支血流量增大而变粗，临床上有三大重要的侧支开放：
由门静脉系的胃冠状静脉等与腔静脉系的肋间静脉、食管静脉、奇静脉等开放沟通，以上曲张的静脉由不结实的黏膜下层组织所支持，经常受到食物的摩擦和反流至食管酸性胃液的侵蚀，容易发生破裂出血，严重者可致死。
门静脉高压时，由于脐静脉重新开放，与副脐静脉、腹壁静脉等相连，在脐周及腹壁可见迂曲的静脉，以脐中心向上及下腹延伸，脐周静脉出现异常明显的曲张状如“水母头”。
又门静脉的直肠上静脉与腔静脉系的直肠中、下静脉沟通，形成痔核，破裂时可发生便血。
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肝硬化的病人最常见的还是出现腹腔积液，也就是说出现腹水。部分病例也可以出现胸水，也叫胸腔积液。它的原因主要包括：第一，门静脉高压症。门静脉高压症会造成腹腔血管的压力增加，然后过多的水分就有可能通过细管壁渗透到腹腔，大量的腹水会经过膈肌的孔洞流入到胸腔，产生胸水。第二，低白蛋白血症。肝硬化的病人身体合成功能下降，同时营养状况不良，会造成低白蛋白血症。这种情况就会导致血液里面的水分渗透到胸腔，产生胸水。第三，炎症。肝硬化的病人抵抗力下降，有可能出现肺部的炎症，这种情况会增加腹膜和胸膜的通透性，就更加容易出现胸水和腹水。另外三个少见的原因，包括有效循环血容量不足，以及肝脏对血管里面的激素水平的灭活，减弱，还包括淋巴回流受阻。
查体可以观察肝病面容，可以出现皮肤的黄染，一般可以发现有肝掌和蜘蛛痣，有腹水时，可以发现腹部隆起移动性浊音呈阳性，可出现下肢水肿。肝硬化患者可以表现为明显的乏力，腹胀，腹痛，黄疸，严重的导致下肢浮肿，腹水，肝掌、蜘蛛痣。在影像学可以发现肝脏ct表现为肝脏体积缩小，肝脏的薄膜不完整或者成波浪状，肛裂增宽，胆囊外置，往往伴有脾大。
肝硬化中晚期症状，体征化验皆有较显著的表现，如腹腔积液、食管胃底静脉曲张明显，脾肿大，有脾功能亢进及各种肝功能检查异常等。一、全身症状，乏力为早期症状，程度可自轻度疲倦至严重乏力，体重下降往往随病情进展而逐渐明显，少数出现不规则低热，与肝细胞坏死有关。二、消化道症状，食欲不振为常见症状，可有恶心、呕吐、腹胀，与胃肠积气、腹水、肝脾肿大等有关。三、出血倾向，可有牙龈出血、鼻腔出血、皮肤紫癜、女性月经过多等。主要与肝脏合成凝血因子减少，及脾功能亢进所致血小板减少有关。四、与内分泌紊乱有关的症状，男性可有性功能减退、乳腺发育，女性可发生闭经、不孕。肝硬化患者糖尿病发生率增加。五、门静脉高压症状，如食管胃底静脉曲张破裂自上消化道出血，出现呕血及黑便，脾功能亢进可出现血细胞三系减少，因贫血而出现皮肤粘膜苍白，发生腹水时腹胀更为明显。
